희귀유전질환의 진단과 치료제 개발에서 환자 데이터와 질환의 공통 병리 기전을 활용하는 전략이 제시됐다. 유전체 검사 기술이 발전해도 원인 변이를 정확하게 해석할 근거가 부족하고, 질환별 유전자 변이가 다양해 치료제 개발이 어려운 만큼 데이터 축적과 공통 기전 검증이 핵심 과제로 떠오르고 있다.

이 같은 논의는 12일 부산 벡스코에서 열린 '제7회 희귀유전질환 심포지엄'에서 나왔다. 금창원 쓰리빌리언 대표는 환자 유전체 데이터 기반 인공지능(AI) 진단 전략을, 김형섭 이엔셀 신약R&BD본부 부본부장은 샤르코-마리-투스병(CMT) 세포치료제 'EN001'의 비임상 및 임상 개발 결과를 발표했다.

쓰리빌리언, 유전체 12만건 확보…공개 데이터만으로 진단 한계

금창원 대표는 “희귀질환 유전체 진단의 병목은 검사 자체보다 유전변이 해석에 있다”고 지적했다.

금 대표가 제시한 MONDO 데이터베이스에 따르면 희귀질환 1만6401개 가운데 약 60%인 9810개가 단일유전자질환과 겹친다. 금 대표가 인용한 미국 조사에 따르면 희귀질환 환자는 진단까지 평균 6.3년이 걸리고, 이 과정에서 17명의 전문의를 거치는 것으로 나타났다. ACMG희귀질환 환자는 평균 6.3년 동안 17차례의 진료를 거쳐 진단에 이르는 것으로 조사됐다.

전장엑솜분석(WES)과 전장유전체분석(WGS)이 보편화되면서 다수의 유전자를 한 번에 검사할 수 있게 됐지만, 해석해야 할 변이도 급증했다. 금 대표는 "전장유전체분석에서 환자 한 명당 약 500만개의 유전변이가 발견될 수 있지만 질병과의 연관성을 규명할 수 있는 변이는 제한적"이라고 설명했다.

유전변이의 병원성 판단에는 미국의학유전학회 및 분자병리학회(ACMG/AMP) 가이드라인이 활용된다. 이 가이드라인은 유전자 검사에서 발견된 변이의 병원성을 인구집단 빈도, 유전 양상, 기능 연구 등 다양한 근거에 따라 분류하는 기준이다. 인구집단 내 변이 빈도, 가족 내 유전 양상, 기능 연구, 컴퓨터 예측 등 다양한 근거를 종합하지만 희귀질환에서는 이를 적용할 데이터가 부족한 경우가 많다.

쓰리빌리언은 이 같은 한계를 보완하기 위해 환자 유전체 데이터를 축적하고 있다. 금 대표에 따르면 회사가 확보한 WES·WGS 데이터는 누적 약 12만건으로, 최근에는 분기당 1만건 이상 증가하고 있다.

그는 자사 약 6만건의 환자 검사자료를 분석한 결과를 발표했다. 변이 데이터베이스인 클린바(ClinVar)에 등록된 병원성·추정 병원성(P/LP) 변이만을 활용하면 자체 판독에서 확인한 진단 사례의 약 53%를 놓치는 것으로 나타났다고 밝혔다.

금 대표는 "공개 데이터베이스에만 의존할 경우 실제 진단 가능한 환자의 절반 이상을 놓칠 수 있다"며 "결국 희귀질환 AI 진단의 성패는 양질의 환자 유전체 데이터를 얼마나 독자적으로 확보하고 학습시키느냐에 달려 있다"고 강조했다.

또한 축적된 환자 데이터를 기반으로 유전변이 병원성 예측 모델 '3Cnet'과 원인 변이 우선순위화 모델 '3ASC'를 고도화하고 있다고 설명했다. 회사가 제시한 자체 평가에서는 병원성 예측 정확도 99.4%, 원인 변이 상위 5개 후보 내 포함 비율 약 99%를 기록했다. 다만 평가 대상과 검증 데이터셋에 따라 성능은 달라질 수 있다.

금 대표는 “범용 거대언어모델(LLM)이나 단백질 구조 예측 AI만으로 변이의 병원성을 정확하게 판정하기는 어렵다”고 지적했다. 실제 환자의 유전형과 표현형, 질병 발생 정보를 충분히 축적해야 신뢰할 수 있는 해석이 가능하다는 설명이다. 그는 "알파폴드와 같은 단백질 구조 예측 AI가 발전하고 있지만, 진단 현장에서는 환자의 실제 임상 표현형 데이터가 결합되지 않으면 변이의 병원성을 확정하는 데 명백한 한계가 존재한다"고 덧붙였다.

이엔셀 EN001, 초기 임상 18명 중 15명 중증도 개선…2a상서 검증

이엔셀은 유전자 변이가 다양한 샤르코-마리-투스병(CMT)에서 세포 병리 기전을 조절하는 치료 전략을 소개했다.

CMT는 말초신경의 수초나 축삭에 이상이 발생해 근력과 감각 기능이 점차 저하되는 유전성 신경질환이다. 현재까지 140개 이상의 관련 유전자가 알려져 있어 특정 유전자만을 표적으로 하는 치료제 개발에 한계가 있다.

김형섭 이엔셀 신약R&BD본부 부본부장은 "원인 유전자가 너무 다양해 개별 유전자를 타깃하는 방식으로는 한계가 있다"며 "여러 유전자 변이를 관통하는 공통 병리 기전을 찾아 이를 조절하는 것이 EN001의 핵심 개발 전략"이라고 설명했다.

이엔셀의 'EN001'은 탯줄 유래 중간엽기질세포(MSC)를 활용한 세포치료제다. 회사는 자체 배양기술인 ENCT를 통해 기존 약 40일이 소요되던 세포 배양기간을 약 20일로 단축했다고 설명했다.

김 본부장은 EN001의 주요 작용기전으로 소포체 스트레스(ER stress)와 자가포식 흐름(Autophagic flux)의 조절을 제시했다. CMT1A에서는 PMP22 단백질의 과발현과 비정상적인 단백질 처리 과정이 신경세포 기능 저하에 관여하는 것으로 알려져 있다.

연구진은 슈반세포를 활용한 실험에서 EN001과 공동배양할 경우 소포체 스트레스 및 자가포식 관련 지표가 개선되고 세포 생존율이 회복되는 양상을 확인했다고 밝혔다. 동물모델에서도 운동 기능, 근육 단면적, 신경 수초화와 신경전도 지표의 개선을 관찰했다.

특히 EN001의 조건배지만 처리했을 때 소포체 스트레스 모델에서는 보호 효과가 나타났지만, 자가포식 장애 모델에서는 동일한 효과가 확인되지 않았다. 김 본부장은 손상된 슈반세포와 MSC 사이의 순차적인 신호 교환이 치료 효과에 관여할 가능성을 제시했으며, 해당 기전은 추가 검증이 필요한 가설이라고 설명했다.

임상에서는 탐색적인 유효성 신호를 제시했다. 회사 발표자료에 따르면 CMT1A·1E 환자 총 18명을 대상으로 한 임상 1a·1b상 및 연구자 주도 임상연구의 통합 분석에서 CMT 신경병증 점수 개정판(CMTNSv2)의 기저치 평균은 17.8점이었다. 환자별 최대 관찰 개선치를 기준으로 평균 6.2점 감소했다.

전체 18명 가운데 15명(83.3%)은 관찰기간 중 CMTNSv2 점수가 기저치 대비 20% 이상 감소한 것으로 집계됐다. 시간이 지날수록 근력과 감각이 소실되는 진행성 희귀질환임에도 불구하고, 투약 후 대다수 환자에서 뚜렷한 증상 호전 추세를 보이며 근본적 치료제로서의 긍정적인 초기 근거를 확보한 셈이다.

김 본부장은 "위약 대조군이 없는 초기 임상의 한계는 있으나, 질환이 계속 진행되는 CMT 환자에서 투약 후 뚜렷한 중증도 점수 감소가 확인된 것은 매우 유용한 결과"라고 평가했다. 이어 그는 "가장 중요한 안전성 평가에 있어서도 용량제한독성(DLT)이나 중대한 이상반응(SAE) 등이 관찰되지 않아 긍정적인 내약성을 확인했다"고 덧붙였다.

이엔셀은 현재 CMT1A 환자 21명을 대상으로 다기관·무작위배정·이중눈가림·위약대조 임상 2a상을 진행하고 있다. 위약군과 저용량·고용량군에 각각 7명을 배정해 4주 간격으로 두 차례 투여하며, 기저치 대비 24주 시점의 CMTNSv2 변화량을 주요 유효성 지표로 평가한다.