“넬마스토바트의 가치를 증명할 핵심 지표 데이터 확보 시점이 가까워지고 있다. 기술이전과 글로벌 파트너십, 기업가치 재평가로 이어질 수 있는 전환점이 가시권에 들어온 것이다. BTN1A1을 표적하는 전 세계 유일의 임상 단계 신약 후보라는 점에서, 이번 2상은 임상 성과를 넘어 새로운 면역항암 치료 기준을 선점하는 계기가 될 가능성이 크다.”

에스티큐브가 리드 파이프라인 면역항암제 ‘넬마스토바트(Nelmastobart)’를 앞세워 퍼스트인클래스(First-in-class) 신약 도전에 속도를 내고 있다. MSS(현미부수체 안정형) 대장암과 비소세포폐암(NSCLC)을 중심으로 진행 중인 임상 2상은 임상적 유효성 입증과 동시에 기술이전 및 사업개발로 직결될 수 있는 핵심 구간으로 평가된다.

특히 이번 2상에서 주요 생존 지표가 일정 부분 확보됨에 따라, 임상 데이터가 곧바로 사업개발 이벤트로 이어질 가능성도 커지고 있다. 에스티큐브는 올해 연말이면 의미 있는 데이터를 확보할 수 있을 것으로 전망하고 있다.

넬마스토바트는 암세포 표면 발현 단백질 PD-L1과 상호 배타적 발현을 보이는 BTN1A1을 타깃한다는 점에서 기존 면역항암제와 결이 다르다. 기존 면역항암제가 충분히 공략하지 못했던 면역회피 사각지대를 겨냥하는 새로운 접근이다.

특히 넬마스토바트는 치료가 어려운 것으로 알려진 MSS 대장암 1상에서 초기 치료 반응 신호가 확인됐다. 이에 따라 기존 치료로 혜택을 받기 어려웠던 환자군에서 새로운 치료 옵션 가능성을 제시하고 있다.

실제 대장암 환자 약 95%가 MSS 유형으로, 현재 면역항암제의 직접적인 혜택을 받는 환자는 제한적인 상황이다. 이러한 한계를 극복할 수 있는 작용기전을 가진 넬마스토바트가 주목받는 이유다.

대표적인 PD-L1 면역항암제 아스트라제네카의 ‘임핀지’는 2025년 기준 약 60억6300만 달러(약 9조1000억원) 매출을 기록했다. 이어 로슈의 ‘테센트릭’은 같은 기간 약 36억 스위스프랑(약 6조8000억원), 머크-화이자의 ‘바벤시오’는 약 6억1200만 유로(약 1조600억원)의 매출을 기록한 것으로 집계됐다. 해당 매출은 각 사의 2025년 연간 실적 공시 자료를 기준으로 집계된 수치다.

여기에 넬마스토바트는 동일 기전 내 경쟁 임상 자산이 없는 퍼스트인클래스로 개발되고 있어, 긍정적인 2상 결과는 향후 기술이전이나 공동개발 협상에서도 유리한 위치를 확보할 가능성이 크다.

약업신문은 최근 서울 강남 에스티큐브 본사에서 유승한 미국법인 대표(연구개발 책임자)를 만나, 넬마스토바트의 면역조절 기전과 차별성, MSS 대장암 및 비소세포폐암을 중심으로 한 임상 개발 전략, 향후 기술이전과 글로벌 파트너십 계획을 들었다.

“PD-L1 한계 넘어선 BTN1A1 타깃…퍼스트인클래스 도전”

BTN1A1은 무엇이며, 어떤 면역조절 경로인가.

BTN1A1은 유선(mammary gland)에서 유지방 구상막(Milk Fat Globule Membrane) 형성과 지방 분비에 관여하는 단백질로 널리 알려져 있다. B7 패밀리와 유사한 구조를 바탕으로 T세포 활성을 억제해 모유 내 항원에 대한 신생아의 과도한 면역반응을 완화하고, 면역 관용을 유도하는 면역조절 역할을 한다. 이 특성이 종양세포에서 발현되면, 면역세포와의 상호작용을 통해 면역반응을 둔화시키는 방향으로 작용한다.

에스티큐브는 BTN1A1이 암 조직에서 면역회피 기전에 활용될 수 있다는 점에 주목했다. 특히 PD-L1과 상호 배타적으로 발현되는 특징을 확인했다. BTN1A1 발현이 높은 종양에서는 PD-L1 발현이 낮은 경향을 보이며, 반대로 BTN1A1 발현이 낮은 종양에서는 PD-L1이 상대적으로 높게 나타나는 경향이 관찰됐다.

즉, 면역회피 기전에 관여하면서도 PD-L1과 발현 양상이 다른 BTN1A1을 타깃하면, 기존 PD-1/PD-L1 면역항암제에 반응하지 않는 환자군에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있는 것이다.

PD-1/PD-L1 치료제 대비 차별성은.

PD-L1은 주로 빠르게 증식하는 암세포에서 발현되는 반면, BTN1A1은 상대적으로 느리게 자라거나 잠복 상태, 재발·내성 상태의 암세포에서 발현되는 경향을 보인다. 임상적으로도 기존 치료, 특히 항 PD-1/PD-L1 치료제에 반응한 이후 재발하는 시점에서 BTN1A1이 면역회피에 관여할 가능성이 제기되고 있다.

이 특성을 고려할 때 BTN1A1은 기존 PD-1/PD-L1 치료 이후에도 남아 있는 재발·내성 환자군을 타깃할 수 있으며, 기존 면역항암제와는 치료 타깃과 적용 시점이 구분되는 새로운 면역항암 전략으로 평가된다.

BTN1A1 타깃 퍼스트인클래스 의미와 가치는.

현재 BTN1A1을 타깃하는 임상시험 단계 약물은 전 세계에서 넬마스토바트가 유일하다. 임상에서 안전성과 초기 효능 신호가 동시에 확인되면서, 그 가능성도 점차 높아지고 있다.

퍼스트인클래스로 입증될 경우, 동일 기전 내 경쟁 약물이 없는 상태에서 초기 임상 데이터를 바탕으로 어떤 암종과 환자군에서 치료 효과가 나타나는지에 대한 기준을 선제적으로 설정할 수 있다. 이후 개발되는 후발 약물 대비 임상·규제·상업화 전 과정에서 기준점을 설정하는 위치도 확보할 수 있다. 시장 점유율 경쟁을 넘어 새로운 치료 영역을 선점한다는 점에서 의미가 크다.

사업개발 측면에서도 이러한 선점 효과는 직접적으로 연결된다. 글로벌 제약사 입장에서는 동일 기전 내 유일한 자산이라는 점에서 전략적 가치가 높게 평가된다. 기술이전이나 공동개발 협상에서도 우위를 점할 수 있는 기반이 된다.

“MSS 대장암서 반응 확인…새로운 면역항암 치료법 제시”

대장암을 첫 적응증으로 선택한 이유는.

면역항암제가 잘 듣지 않는 대표적인 암이 대장암, 특히 MSS 대장암이다. MSS 대장암은 종양 미세환경 내 CD8⁺ T세포 침윤이 낮아 면역학적으로 ‘콜드 튜머(cold tumor)’에 해당한다. 현재 MSS 대장암은 대장암 환자의 95%에 해당하지만, 면역항암제 혜택을 받지 못하는 대표적인 미충족 수요 영역이다.

넬마스토바트 최초 임상 1상에서 PR(부분반응)이 확인된 환자들이 모두 MSS 대장암 환자였다. 이는 기존 면역항암제에서는 관찰되지 않았던 결과다.

임상적 의미를 어떻게 해석하나.

BTN1A1 발현과 임상 반응 간 상관관계가 확인됐다는 점이 가장 중요하다. 글로벌 임상 1상 참여자 47명 중 BTN1A1이 발현된 환자에서는 반응이 나타나는 경향을 보였고, 발현되지 않은 환자에서는 반응이 없는 경향을 보였다. 다시 말해, 면역항암 치료 결과가 환자 선별 전략에 의해 크게 좌우될 수 있다는 것을 의미한다.

바이오마커 전략은 어느 수준까지 진행됐나.

현재 2상에서는 TPS(tumor proportion score) 기반 환자 선별을 전향적으로 검증하고 있다. 향후에는 동반진단 개발까지 염두에 두고 있으며, 발현 수준과 반응 간 절단값(cut-off)를 정교화하는 단계다.

MSS 대장암서 넬마스토바트의 T세포 침윤(infiltration) 회복 메커니즘은.

에스티큐브 연구팀은 BTN1A1 발현과 면역세포 침윤 간의 관계를 대장암 및 폐암 조직 마이크로어레이(TMA)를 통해 체계적으로 분석했다. 그 결과, BTN1A1은 종양 내 CD8⁺ T세포의 침윤을 물리적으로 차단하는 면역배제(immune exclusion) 현상을 유도하는 것으로 나타났다.

또한 BTN1A1은 인접한 T세포를 기능적 탈진(exhaustion) 상태로 유도하는 특이적인 면역 억제 기전을 보였으며, 이러한 효과가 다른 면역세포가 아닌 CD8⁺ 세포독성 T세포에 선택적으로 작용한다는 점이 확인됐다.

결론적으로, BTN1A1은 T세포의 접근 제한과 기능 저하를 동시에 유발해 종양의 면역 회피를 돕는 주요 인자로 볼 수 있으며, 이를 표적하는 넬마스토바트는 BTN1A1 매개 면역억제 기능을 차단함으로써 억제돼 있던 T세포 침윤을 회복시키는 방향으로 작용한다.

병용요법 전략 근거는 무엇인가.

화학요법과 넬마스토바트를 병용하면 서로 다른 생물학적 특성이 있는 암세포를 동시에 공략할 수 있다. 실제 1상과 연구자 주도 임상에서 이러한 전략이 유효하다는 데이터를 확보했다.

2상에서 TPS≥50 환자를 선별한 이유는.

1상에서 BTN1A1 발현 수준이 높은 환자에서 반응이 집중되는 경향이 확인됐다. 이에 따라 2상에서는 신호를 명확히 보기 위해 TPS 50 이상 고발현 환자군으로 제한했다. 초기 효능 신호를 극대화하기 위한 전략적 설계다.

대장암 1b상 결과 “PR 2명·SD 4명…독성 문제없어”

대장암 1b상 결과는.

6명 환자 중 2명에서 PR이 확인됐고, 나머지 4명은 종양 감소를 동반한 SD(안정병변)이 관찰돼 DCR(질병통제율) 100%를 기록했다. 특히 TPS 50 이상 환자군만 놓고 보면, ORR(객관적 반응률)은 40%에 달한다.

물론 초기 데이터이지만, 기존 표준 치료의 ORR이 0~6% 수준인 것과 비교했을 때 매우 고무적인 수치다. 특히 면역항암제 반응률이 낮은 MSS 대장암과 같은 콜드 튜머 환경에서 면역 반응이 유도된 점은 주목할 만하다. 

넬마스토바트와 관련된 용량제한독성(DLT)은 관찰되지 않았으며, 기존 표준 치료와 병용 시 안전성과 초기 효능 신호를 동시에 확인했다.

BTN1A1 발현율은 어느 정도인가.

1b상 분석 결과, 6명 중 5명(83.3%)이 TPS 50 이상 고발현 환자로 확인됐다. 바이오마커 선별 없이 모집된 환자군에서 이 같은 발현 비율이 확인됐다는 것은 BTN1A1이 대장암에서 일정 수준 이상의 빈도로 나타나는 타깃이라는 것을 시사한다.

다시 말해, BTN1A1이 대장암 환자군에서 의미 있는 치료 타깃이 될 가능성을 보여주는 데이터로 볼 수 있으며, 진행 중인 2상의 바이오마커 기반 환자 선별 전략의 성공 가능성을 뒷받침하는 근거로도 해석할 수 있다.

안전성이 우수하다. 낮은 독성은 어떻게 설명할 수 있나.

BTN1A1이 정상 조직에서 발현 빈도가 낮고 생리적 기능도 제한적이라는 점에 주목하고 있다. 이 특성 덕분에 타깃 시 정상 조직에 미치는 영향이 제한적일 가능성이 크다. 실제 임상시험에서도 낮은 독성 프로파일로 이어지고 있다.

1상에서 넬마스토바트 치료 관련 이상반응(TRAE) 발생률은 51.1%로, 대표적 면역항암제 키트루다의 1상 결과 약 70%와 비교해도 매우 우수한 수준이다. 특히 임상적으로 유의미한 3등급 이상의 중증 부작용은 단 2.1%(1건)에 불과했다.

“대장암 2상, 연말이면 의미 있는 데이터 확보 가능”

2상 주요 지표와 데이터 확보 시점은.

무진행생존기간(PFS), 전체생존기간(OS), 반응 지속기간(DoR)이다. 단순 반응률보다 실제 환자의 생존 연장과 직결되는 지표인 PFS와 OS가 임상적 가치 판단에서 더욱 중요하다. 특히 면역항암제에서는 장기 생존 효과를 평가할 수 있는 OS가 핵심 평가 기준으로 받아들여진다.

마지막 환자 등록이 지난 1월 완료됐다. 통상적인 표준치료 데이터를 고려하면 약 6개월 시점에서 1차 분석이 가능하고, 연말에는 충분히 의미 있는 데이터를 확보할 수 있을 것으로 본다.

“2상 폐암 확장…표적항암제 및 PD-L1 실패 환자 타깃한다”

비소세포폐암으로 확장한 이유는.

비소세포폐암은 면역항암제가 활발히 사용되는 대표적인 암종으로, 종양 미세환경이 비교적 면역반응이 활성화된 ‘핫 튜머(hot tumor)’ 특성을 보이는 경우가 많다. 그러나 PD-1/PD-L1 치료 이후에도 재발하거나 내성을 보이는 환자군은 여전히 많다.

에스티큐브는 이러한 치료 이후 환경에서는 PD-1/PD-L1 억제만으로는 충분히 차단되지 않는 면역회피 기전이 작동하며, 특히 T세포의 종양 내 접근을 제한하고 기능을 억제하는 BTN1A1 매개 면역억제 기전이 중요한 역할을 하는 것으로 보고 있다. 이에 따라 비소세포폐암에서도 BTN1A1을 타깃하는 접근은 PD-1/PD-L1 치료 이후 환자군에게 새로운 치료 옵션이 될 수 있다고 판단하고 있다.

기존 치료와의 관계는 경쟁인가, 보완인가.

보완적 관계로 보는 것이 적절하다. PD-1/PD-L1이 작동하는 환자군이 있는 반면, BTN1A1이 작동하는 환자군도 별도로 존재하기 때문이다.

임상 2상 설계 특징과 적용 가능 암종은 어디까지 보나.

2상은 넬마스토바트와 도세탁셀(Docetaxel)을 병용하는 2차 치료 설정으로, BTN1A1 TPS 50 이상 고발현 환자를 선별해 진행하고 있다. 초기 환자군에서 고무적인 반응 신호도 관찰되고 있다.

적용 가능 암종 측면에서는 대장암과 폐암을 넘어 다양한 고형암으로의 확장 가능성을 보고 있다. 이를 위해 바스켓 임상(basket trial) IND 추진도 검토하고 있다. 

바스켓 임상은 동일한 바이오마커 또는 분자적 특성을 기준으로 여러 암종을 동시에 평가하는 개발 방식으로, 넬마스토바트처럼 새로운 기전과 명확한 바이오마커를 가진 신약 후보의 확장 가능성을 검증하는 데 유용한 전략이다.

식도암, 두경부암, 간암, 위암, 난소암 등 다양한 고형암에서 BTN1A1 발현이 확인되고 있는 만큼, 바스켓 임상을 통해 대장암과 비소세포폐암을 넘어 여러 암종에서 치료 타깃으로서의 가능성을 확인할 수 있을 것으로 보고 있다.

다만 현재로서는 하반기 추진을 검토 중인 단계로, 파트너십 논의와 향후 사업개발 전략을 종합적으로 고려해 추진 여부와 시점을 결정할 계획이다.

“2상 결과로 기술이전·글로벌 파트너십 본격화”

대장암·폐암 2상 완료 후 사업개발 및 기술이전 전략은.

이번 2상을 통해 유효성과 안전성, BTN1A1 기반 환자 선별 전략의 타당성을 동시에 입증하는 것이 목표다. 이를 바탕으로 글로벌 제약사와의 파트너십 논의를 본격적으로 확대해 나갈 것이다.

현재도 다수 글로벌 제약사와 협의를 이어가고 있으며, 2상 결과는 후속 대규모 개발과 상업화를 함께 추진할 수 있는 글로벌 파트너십의 핵심 근거로 활용할 예정이다.

대장암과 폐암은 모두 미충족 의료수요가 큰 영역이며, 넬마스토바트는 BTN1A1 타깃이라는 차별화된 기전과 바이오마커 기반 개발 전략을 동시에 보유하고 있다는 점에서 상업적 경쟁력을 갖추고 있다.

기술이전은 임상 2상 데이터 확보를 기점으로 본격적인 논의 단계에 진입할 것으로 보고 있다. 그동안 비임상 및 임상 1상 등 임상 데이터 축적에 따라 글로벌 빅파마와의 협의도 점차 구체화되고 있다. 향후 신규 파트너십 기회도 확대될 것으로 기대한다.