“현재 항체 치료제는 병리 단백질 자체를 제거하는 접근입니다. 반면 쓰리브룩스테라퓨틱스는 병리 단백질을 제거하는 세포의 기능 자체를 복원하는 전략입니다. 즉, 세포 내부의 ‘청소 시스템’을 회복시켜 세포가 스스로 축적된 아밀로이드 베타와 타우, 손상된 미토콘드리아를 제거할 수 있도록 하는 접근입니다.”

쓰리브룩스테라퓨틱스 김성영 대표는 24일 한국바이오의약품협회가 주최한 ‘알츠하이머 치료제: 개발 동향과 시장 전략’ 웨비나에서 알츠하이머 치료제 개발의 새로운 방향에 대해 이같이 밝혔다.

항아밀로이드 항체가 처음으로 질병 진행 속도를 늦추는 치료제로 임상에 진입했지만, 작용 위치와 기전적 한계가 드러나면서 세포 내부 병리를 직접 조절하는 새로운 접근의 필요성이 제기되고 있다.

항체 치료제는 정맥주사를 통해 반복 투여해야 하며, 여전히 뇌부종과 미세 출혈 등 ARIA(amyloid-related imaging abnormalities) 발생 위험이 수반된다. 무엇보다 항체는 세포막을 직접 통과하지 못하기 때문에 세포 내부에 축적된 타우 단백질, 손상된 미토콘드리아, 단백질 응집체 등 세포 내 병리를 직접 제거하는 데에는 기전적 한계가 존재한다.

쓰리브룩스는 이러한 한계를 보완하기 위해 세포의 ‘오토파지(자가포식)-라이소좀 경로(Autophagy-Lysosome Pathway, ALP)’를 직접 조절하는 전략으로 치료제를 개발하고 있다. 

회사가 표적으로 삼은 ‘TRPML1(Transient Receptor Potential Mucolipin-1)’은 라이소좀 막에 존재하는 칼슘 이온 채널로, 라이소좀 활성과 오토파지 흐름을 조절하는 핵심 인자다.

라이소좀은 세포 내에서 손상된 단백질과 미토콘드리아 등 노폐물을 분해하고 제거하는 핵심 기관이다. 세포 내 ‘청소 시스템’ 역할을 한다. TRPML1 기능이 저하되면 라이소좀 기능이 손상되고, 독성 단백질과 손상된 세포 소기관이 축적되는 것으로 알려져 있다.

실제 TRPML1을 암호화하는 MCOLN1 유전자의 기능상실 변이는 점액지질증 IV형(Mucolipidosis IV)과 같은 대표적인 라이소좀 축적 질환 원인으로 확인됐다. 최근 알츠하이머병 관련 연구에서도 라이소좀 기능 저하와 오토파지 장애가 주요 병태생리와 연관된 것으로 보고되고 있다.

쓰리브룩스가 개발 중인 알츠하이머 신약 후보물질 ‘3BT-1’은 TRPML1을 활성화하는 경구용 저분자 화합물이다. 김 대표는 “3BT-1은 TRPML1을 통해 라이소좀 기능과 오토파지 능력을 활성화하고, 알츠하이머의 원인이 되는 세포 내부 병리 단백질 제거를 촉진하는 기전을 갖는다”라고 설명했다.

경구 투여가 가능한 저분자 치료제라는 점도 회사가 제시하는 차별성 중 하나다. 현재 승인된 항아밀로이드 항체 치료제는 정맥주사를 통한 반복 투여가 필요해 환자 방문 부담과 지속적인 모니터링이 요구된다. 반면 경구 저분자 치료제는 투여 편의성과 장기 치료 적용 측면에서 경쟁력을 가질 수 있다.

전임상 연구에서는 쓰리브룩스의 전략이 데이터로 입증됐다. 김 대표에 따르면, 세포 기반 실험에서 TRPML1 활성화와 함께 라이소좀 기능 증가, 아밀로이드베타 및 타우 단백질 감소, 신경염증 관련 지표 감소가 관찰됐다. 

또한 알츠하이머병 연구에서 널리 활용되는 5xFAD 동물모델에서는 후보물질이 혈액뇌장벽(BBB)을 통과해 뇌 조직으로 전달되는 양상이 확인됐다. 질병 관련 바이오마커와 염증 지표 감소 경향도 함께 나타났다.

현재 승인된 알츠하이머 치료제 레카네맙(lecanemab)은 임상 3상에서 18개월 동안 CDR-SB(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes) 기준 임상 악화 속도를 위약 대비 27% 낮췄다. 도나네맙(donanemab)은 저·중 타우 환자군을 중심으로 한 임상시험에서 76주 동안 iADRS(integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale) 기준 질병 진행을 약 35% 늦춘 것으로 보고됐다.

김 대표는 “이러한 결과는 알츠하이머 치료제 개발 역사에서 의미 있는 진전으로 평가된다"라면서도 "동시에 단일 병리 축을 겨냥한 치료 전략의 구조적 한계를 보여주는 결과이기도 하다”고 설명했다.

쓰리브룩스는 3BT-1의 기전적 특성이 항체 치료제와 병용 전략으로 확장될 가능성도 제시했다. 그는 “항체 치료제가 주로 세포 외부 병리를 제거하는 역할을 한다면, TRPML1 기반 접근은 세포 내부의 단백질 처리 기능을 조절하는 역할을 할 수 있다”면서 “서로 다른 병리 축을 동시에 겨냥하는 병용 전략은 치료 효과를 확장할 수 있는 접근이 될 수 있다”고 말했다.

김 대표는 “항아밀로이드 항체가 알츠하이머 치료제 개발의 첫 번째 전환점을 만들었다면, 오토파지-라이소좀 경로를 통해 세포 내부 병리를 직접 조절하는 접근은 그다음 단계의 치료 전략이 될 것”이라고 강조했다.

한편 이번 행사는 알츠하이머 치료제 개발 패러다임 변화와 사업화 전략을 조명하기 위해 한국바이오의약품협회가 마련했다. 행사에는 협회 최정민 이사, DS투자증권 김민정 책임연구원도 연사로 참여해 항아밀로이드 항체 이후 치료 전략, 차세대 치료 기전, 시장 및 투자 관점에서의 개발 방향을 발표했다.