간에 지방이 쌓이는 현상을 단순한 대사 이상이 아닌 염증과 섬유화로 이어지는 질환의 출발점으로 보고, 이를 복합적으로 조절하는 치료전략이 필요하다는 제언이 나왔다.

특히 대사이상 지방간염(MASH)과 같이 여러 병태가 얽힌 질환에서는 하나의 표적만을 겨냥하기보다 지질대사와 염증, 섬유화를 함께 고려해야 한다는 설명이다.

이병훈 서울대학교 약학대학 교수는 22일 수원컨벤션센터에서 열린 대한약학회 창립 80주년 국제학술대회에서 ‘Lipid Metabolic Reprogramming in Drug-induced Hepatotoxicity and Chronic Liver Disease’를 주제로 강연하고, 약물 유발 간독성과 만성 간질환에서 지질대사 변화의 역할과 새로운 치료 가능성을 제시했다.

이 교수는 강연 후 인터뷰에서 MASH 치료제 개발 방향에 대해 하나의 타깃만으로 질환을 충분히 제어하기는 어렵다며, 지질대사와 염증, 섬유화 등 주요 병태를 함께 겨냥하는 접근이 필요하다고 강조했다.

이 교수는 지난 30여년간 약물과 화학물질이 간의 지질대사를 어떻게 변화시키고, 이러한 변화가 간 손상으로 이어지는지를 연구해왔다.

초기에는 에탄올과 테트라사이클린, 베르베린, 오로트산 등 다양한 물질이 지방산의 합성·분해·흡수·에스테르화·배출 과정에 미치는 영향을 추적했다. 이들 과정이 교란되면 간세포에 중성지방이 축적되고, 지속적인 지질대사 이상은 염증과 섬유화 등 보다 심각한 간질환으로 이어질 수 있다는 것이다.

이 교수는 인터뷰에서 과거에는 약물이나 화학물질에 의해 간에 지방이 축적되는 현상이 독성학적으로 크게 주목받지 않았지만, 이후 지방 축적이 염증을 일으키고 섬유화와 간경변 등 비가역적인 질환으로 진행할 수 있다는 점이 알려지면서 관련 연구가 활발해졌다고 설명했다.

최근 연구의 초점은 세포 내 손상되거나 불필요한 단백질 등을 제거하는 자가포식(autophagy) 기전으로 확장됐다. 특히 이 교수 연구팀은 샤페론 매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy, CMA)이 간의 지질대사와 염증을 조절하는 과정에 주목하고 있다.

연구에 따르면 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)는 거대자가포식(macroautophagy)과 CMA를 억제할 수 있으며, 이 과정에서 지질대사와 염증에 관여하는 단백질의 조절이 흐트러져 염증성·대사성 간독성에 영향을 미칠 수 있다.

반대로 CMA를 활성화해 지질대사와 염증을 조절하는 것은 MASH를 비롯한 대사성 간질환의 새로운 치료전략이 될 가능성이 있다는 게 이 교수의 설명이다.

이러한 연구는 MASH 치료제 개발 방향과도 맞닿아 있다.

MASH는 지방 축적에 그치지 않고 염증과 간세포 손상, 섬유화가 복합적으로 진행되는 질환이다. 이 교수는 인터뷰에서 최근 질환 치료에는 여러 기전을 함께 고려하는 ‘멀티 모달리티(multi-modality)’ 접근이 필요하다고 강조했다.

특히 MASH의 경우 지질대사와 염증, 섬유화 등 질환 진행에 관여하는 주요 경로를 함께 고려하는 것이 중요하다는 설명이다. 하나의 표적에 집중하기보다 질환을 구성하는 여러 병태를 동시에 바라봐야 한다는 것이다.

오랜 기초연구를 실제 신약개발로 연결하는 과정도 직접 경험했다.

이 교수는 연구성과를 바탕으로 특허를 내고 기술이전을 거쳐 임상 단계까지 진입한 경험을 소개하며, 신약개발은 성공 가능성이 높지 않은 어려운 과정이라고 설명했다. 기초연구에서 가능성을 발견하는 것뿐 아니라 이를 실제 치료제로 연결하기까지 긴 연구와 개발 과정이 필요하다는 것이다.

이 교수는 내년 2월 정년을 앞두고 있지만 현재 진행 중인 연구의 가능성을 이어가는 데 무게를 두고 있다.

그는 현재 신약개발 초기 단계에 있는 연구를 젊은 교수들에게 넘겨 후속 연구로 이어갈 계획이라며, 앞으로는 후배 연구자들이 연구를 지속하고 발전시켜 나갈 수 있도록 지원하겠다는 뜻을 밝혔다.