홍릉강소특구 내 입주기업인 트리원(주)(대표 심재호·고려대학교 의과대학 교수)는 심재호 대표가 교신저자로 이끈 연구팀이 말초 통증 신호 전달의 핵심 이온통로인 Nav1.7을 선택적으로 억제하는 퀴나졸린계 경구용 비마약성 진통 신약 후보물질 ‘(R)-(+)-A11’을 개발했다고 밝혔다.

연구 논문은 ‘Discovery of a Quinazoline-Based Nav1.7 Inhibitor with MicroED-Confirmed Absolute Configuration and Oral Efficacy in Rodent Models of Neuropathic Pain’ 제목으로 미국화학회(ACS)가 발행하는 국제학술지 Journal of Medicinal Chemistry의 ‘한국화학회 창립 80주년’ 특별호에 게재됐다. 논문은 2026년 9월 7일 게재 승인을 받았으며 DOI는 10.1021/acs.jmedchem.6c02422이다.

연구팀은 3,500종의 헤테로고리 화합물 라이브러리에서 초기 유효물질 A1을 발굴한 뒤, 19종 유도체에 대한 구조–활성 상관관계(SAR) 분석을 거쳐 키랄 선도물질 A11을 도출했다. 이어 거울상 이성질체를 분리하고 MicroED(미세결정 전자회절)로 절대배치를 확인해 활성이 우수한 (R)-(+)-A11을 확정했다.

(R)-(+)-A11은 Nav1.7에 대해 안정 상태 기준 IC50 0.98 ± 0.08 μM, 불활성화 상태 기준 IC50 0.38 ± 0.04 μM의 억제 활성을 보였다. 심장 안전성과 밀접한 Nav1.5보다 53.9배 높은 선택성을 나타냈으며, 중추신경계 및 골격근에 발현되는 주요 Nav 아형에 대해서도 뚜렷한 선택성을 확보했다.

랫드 약동학 시험에서 (R)-(+)-A11의 경구 생체이용률은 28.2 ± 4.1%, 비결합 최고혈중농도는 1.06 μM로 확인됐다. 마우스 포르말린 통증 모델에서는 30 mg/kg 경구 투여 시 후기 통증 반응이 68% 감소했으며, ED50은 18.5 mg/kg이었다.

랫드 좌골신경 만성 압박 손상(CCI) 모델에서는 30 mg/kg 경구 투여 시 최대 가능 효과의 83%에 해당하는 기계적 이질통 개선을 보였고, ED50은 17.1 mg/kg이었다. 14일 반복 투여 동안 뚜렷한 내성 발생 없이 효과가 유지됐다.

후근신경절(DRG) 신경세포에서 (R)-(+)-A11은 통증 관련 CGRP 분비를 IC50 0.42 ± 0.05 μM로 억제했으며, Nav1.7 결손 신경세포에서는 억제 효과가 크게 감소했다. 이는 관찰된 진통 작용이 Nav1.7 억제를 주된 기전으로 한다는 점을 뒷받침한다.

A11 라세미체를 44개 약리 표적에 대해 평가한 결과, 10 μM에서 41개 표적의 억제율이 10% 미만이었고 통증 관련 7개 키나아제도 모두 10% 미만의 억제율을 보였다. (R)-(+)-A11은 랫드 28일 반복투여 시험에서 100 mg/kg/day까지 시험물질 관련 독성이 관찰되지 않아 무독성량(NOAEL)이 100 mg/kg/day 이상으로 평가됐다.

Nav1.7은 말초 통각 신경세포에서 통증 신호 발생과 전달에 관여하는 전압개폐성 나트륨통로다. 이번 연구는 퀴나졸린 골격을 기반으로 한 선택적 Nav1.7 억제제가 경구 투여 후 신경병증성 통증을 완화할 수 있음을 세포·약동학·동물 효능 및 안전성 자료로 통합 제시했다는 데 의미가 있다고 연구팀은 설명했다. 

심재호 트리원 대표는 “이번 연구는 구조 기반 약물설계와 키랄 분석, 전기생리학, 약동학 및 질환 동물모델을 연계해 비마약성 신경병증성 통증 치료 후보의 가능성을 확인한 결과”라며 “후속 유도체 최적화와 다종 약동학·안전성 검증을 통해 임상 개발 가능성을 체계적으로 높여가겠다”고 말했다.

다만 (R)-(+)-A11은 현재 임상 후보물질이 아니라 전임상 개념증명 단계의 선도물질이다. 연구팀은 경구 생체이용률과 반감기를 개선하고 불활성화 상태 Nav1.7 억제 활성을 높이는 후속 최적화, 입체선택적 합성공정 확립, 다종 약동학 평가 및 IND 진입을 위한 검증을 추진할 계획이다.