“신규 모달리티 의약품은 제품과 제조공정이 복잡해지는 만큼 개발 초기부터 CMC와 FDA 실사를 함께 고려해야 합니다. 특히 분석법과 공정 밸리데이션은 규제기관과 사전에 충분히 소통하는 것이 중요합니다.”

화학·제조·품질관리(CMC)는 원료와 제품의 특성, 제조공정, 시험법·규격, 안정성 및 관리전략을 통해 의약품 품질과 로트 간 일관성을 확보하는 영역이다. 신규 모달리티는 제품과 제조공정이 복잡한 만큼 개발 초기부터 CMC 전략과 미국 식품의약국(FDA) 실사 대응을 함께 고려해야 한다.

JM BioConsulting, Inc. 박준태 대표는 2일 서울 양재동 엘타워에서 한국보건산업진흥원이 개최한 ‘2026 첨단제약바이오 개발 인허가 워크숍’에 참석해 ‘신규 모달리티 의약품의 CMC 개발 및 CMC 심사관 관점의 FDA 실사 대비’를 주제로 발표했다. 박 대표는 전 FDA 심사관이다.

박 대표는 의약품 모달리티를 기술 성숙도에 따라 성숙·발전·신흥 단계로 구분했다. 재조합 단백질과 항체, 저분자의약품은 비교적 기술과 규제 경험이 축적된 성숙 단계에 속한다. 이중항체와 항체약물접합체(ADC), 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 치료제, 유전자치료제는 초기 개념입증을 넘어 후기 임상과 상업화로 진입하는 발전 단계로 분류했다. 유전자편집, mRNA 치료제, 표적단백질분해제는 전임상 또는 초기 임상에서 유효성과 안전성을 입증해 나가는 신흥 단계로 제시했다.

이번 발표에서는 신규 모달리티의 분석법 설계와 밸리데이션을 비롯해 pre-IND부터 생물의약품 품목허가신청(BLA)까지 이어지는 CMC 검토, 공정성능적격성평가(PPQ) 시행 전 FDA와의 소통, 제조시설·품질시스템·데이터 완전성 등을 포함한 허가 전 제조시설 실사의 주요 고려사항이 제시됐다.

CMC 검토, pre-IND부터 BLA까지 이어져

박 대표는 CMC 심사관의 제품 검토가 BLA 단계에서 시작되는 것이 아니라고 설명했다. CMC 심사관은 pre-IND 단계부터 제조공정, 출하시험·규격, 안정성 등의 자료를 검토한다. 임상 1상·2상·3상을 거치면서 제품 품질과 제조공정, 관리전략도 지속해서 확인한다. 개발사는 단계에 맞춰 분석법을 확립·밸리데이션하고 PPQ를 포함한 공정 밸리데이션을 준비하며, 필요에 따라 FDA와 미팅을 진행한다.

박 대표는 “실사 전 CMC 심사관들은 이미 제품에 대해 굉장히 많은 내용을 알고 있다”며 “CTD 형식으로 제출된 자료뿐 아니라 미팅 자료와 보완자료, IND 연차보고서 등을 통해 계속 검토한다”고 말했다.

FDA 실사는 제조시설만 확인하는 절차가 아니다. 그동안 검토한 CMC 자료와 실제 제조·품질관리 현황이 일치하는지를 종합적으로 확인한다.

신청자료에 기재된 제조공정과 시험법, 관리전략이 현장에서 동일하게 운영되는지도 점검한다. 특히 BLA 허가 전 제조시설 실사(Pre-License Inspection, PLI)에서는 상업생산에 사용할 시설이 신청자료와 의약품 제조 및 품질관리기준(CGMP)에 맞게 준비됐는지 확인한다. 제조·시험시설의 준비 상태와 품질조직의 운영 역량, 실제 기록의 신뢰성까지 허가 판단에 영향을 줄 수 있다.

신규 모달리티, 분석법 설계부터 중요

신규 모달리티는 제품 특성이 복잡해 하나의 제품을 평가하는 데 다양한 분석법이 필요하다. 박 대표는 아데노연관바이러스(AAV)를 예로 들며 특성분석과 품질관리 출하시험, 안정성시험에는 목적과 범위가 다른 분석법이 사용되며 일부는 중복될 수 있다고 설명했다.

필요 이상의 분석법을 설정하면 오히려 제조·품질관리 부담이 커진다. 그는 “한 로트에 20개 정도를 시험하면 샘플과 시간 문제가 생긴다”며 “그중 하나라도 실패하면 제품을 출하할 수 없고 일탈조사와 재시험 등 여러 절차가 필요해진다”고 말했다.

허용기준을 벗어난 시험 결과가 나오면 원인조사에서 시험 오류 등 타당한 원인이 확인되기 전까지 해당 로트를 출하할 수 없다. 재시험도 과학적으로 정당화된 경우에만 진행해야 한다. 분석법의 적절성을 개발 초기부터 검토해야 하는 이유다.

분석 결과가 계속 변동하면 독성시험용 또는 임상시험용 물질 자체의 변동인지, 생산공정에서 발생한 변화인지, 분석법에서 발생한 변동인지 구분하기 어려워진다.

박 대표는 “분석법을 개발·최적화한 뒤 품질관리 부서로 이전하고, 상업생산 공정의 일관성을 확인하는 PPQ에 착수하기 전 PPQ에 사용할 핵심 분석법의 밸리데이션을 완료해야 한다”고 설명했다.

분석법의 변동성을 최소화해야 실제 제조공정에서 발생한 편차와 분석 과정에서 발생한 변동을 구분할 수 있다.

PPQ 시행 전 FDA와 전략·기준 협의 중요

공정 밸리데이션과 PPQ에서도 FDA와의 사전 소통이 중요하다. PPQ는 적격성을 확보한 시설·설비와 숙련된 작업자, 확립된 상업생산 공정과 관리절차를 결합해 실제 상업 규모에서 공정이 일관된 품질의 제품을 생산하는지 확인하는 단계다. 제품 특성과 공정 복잡성에 따라 제조 로트 수와 시료 채취 계획, 시험항목, 허용기준을 설계해야 한다.

박 대표는 “PPQ를 진행하기 전에 어떤 프로토콜을 적용하고 어떤 분석법과 허용기준을 사용할지 규제기관과 논의할 필요가 있다”고 말했다.

이어 그는 “프로토콜을 포함해 PPQ 전략과 핵심 기준을 FDA와 사전에 논의하는 것이 중요하다”며 “PPQ를 수행한 뒤 FDA가 요구하는 방향과 맞지 않으면 다시 진행해야 해 시간과 자원이 많이 들어간다”고 밝혔다.

항체 원액 생산은 제품과 공정에 따라 수주 이상이 걸릴 수 있고 대규모 생산설비가 필요하다. PPQ 로트를 다시 생산하면 제조설비 확보와 원료 조달, 품질시험, 안정성 평가까지 반복해야 해 개발 일정과 비용 부담이 커질 수 있다.

FDA PLI, 품질시스템·데이터 완전성 집중 점검

FDA의 PLI에서는 제조시설의 상업생산 준비 여부와 품질시스템, 공정관리, 오염·교차오염 방지, 중요품질특성(CQA)을 관리하는 관리전략, 데이터 완전성 등이 주요 검토 대상이다.

박 대표가 소개한 세포·유전자치료제(CGT) CMC 결함 사례에서는 분석 절차, 제조공정 설계와 관리, 공정 밸리데이션 등이 주요 결함 영역으로 제시됐다.

제품의 복잡성에 비해 분석법과 관리전략이 충분히 확립되지 않거나, 개발 단계에서 변경된 공정과 시험법의 비교동등성을 제대로 입증하지 못하면 허가 지연으로 이어질 수 있다.

필터와 레진 등 제조자재를 재사용할 때도 세척 밸리데이션과 오염관리 자료가 필요하다. 재사용 횟수와 보관조건, 무균 상태와 바이오버든 관리, 잔류물 제거 여부를 확인해 반복 사용이 제품 품질에 영향을 주지 않는다는 점을 입증해야 한다.

데이터 완전성도 FDA 실사에서 중요한 규제 위험이다. 종이기록과 전자기록 모두 작성자와 작성 시점이 명확해야 하며, 원자료와 변경 이력이 보존돼야 한다. 품질관리 시스템에서 담당자가 시험·제조 데이터를 임의로 수정하거나 삭제할 수 있는 권한을 보유한 경우에도 중대한 지적을 받을 수 있다.

박 대표는 “데이터 완전성 문제는 단순한 제조공정상의 문제보다 치명적인 규제 위험이 될 수 있다”고 강조했다.

실제 FDA 경고서(Warning Letter) 사례로 배치기록을 소급 작성하거나 시험 데이터를 조작한 사례, 폐기함에서 찢어지거나 버려진 배치기록 등 CGMP 문서가 발견된 사례, 전자 원자료가 삭제·유실되거나 실사관에게 제시되지 못한 사례 등이 소개됐다.

박 대표는 “제조공정이나 데이터와 관련된 일부 문제는 규제기관과 협의해 해결할 수 있지만, 데이터 완전성 문제가 발견되면 회사에 매우 치명적일 수 있다”고 설명했다.

이어 그는 “신규 모달리티 의약품의 CMC 전략은 허가 직전 실사를 대비하는 차원을 넘어 개발 초기부터 구축해야 한다”며 “제품과 제조공정이 복잡할수록 분석법, PPQ를 포함한 공정 밸리데이션, 품질시스템, 데이터 완전성을 연계해 관리해야 한다”고 강조했다.