골관절염 치료의 오랜 과제인 관절 구조 개선과 통증·기능 개선을 동시에 겨냥한 유전자치료제가 사람 대상 초기 임상에서 긍정적인 신호를 보였다. 

아이씨엠(ICM)이 개발 중인 ‘ICM-203’가 그 주인공이다. 연골 유지에 관여하는 전사인자 Nkx3.2를 아데노부속바이러스(AAV)에 탑재해 관절강에 한 번 투여하는 방식으로, 연골 재생뿐 아니라 활막 염증과 통증까지 함께 조절하는 것이 핵심이다.

아이씨엠 김대원 대표이사는 인천 송도컨벤시아에서 열린 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026(BMK 2026)’에서 ICM-203의 비임상부터 호주 임상 1/2a상까지 연구개발 성과를 공개했다.

현재 골관절염 치료는 통증 조절과 증상 완화가 중심이다. 질환 진행 자체를 늦추거나 관절 구조를 회복시키는 질병조절 골관절염 치료제(Disease-Modifying Osteoarthritis Drug, DMOAD)는 아직 주요 규제기관에서 승인 사례가 없다. 아이씨엠은 이러한 미충족 수요를 AAV 기반 단회 유전자치료제로 공략하고 있다.

DMOAD는 진통제처럼 환자가 느끼는 통증만 줄이는 치료제와 개념이 다르다. 손상된 연골과 관절 구조 자체의 진행을 늦추거나 회복시키면서, 그 변화가 실제 통증 감소와 관절 기능 개선으로 이어지는지를 함께 보여주는 것이 개발 포인트다.

김 대표는 “DMOAD는 단순히 연골 구조만 좋아지는 치료제가 아니라 손상된 관절 구조와 염증, 환자가 느끼는 통증과 신체 기능까지 함께 개선해야 한다”며 “ICM-203은 이 세 영역을 하나의 치료 기전 안에서 동시에 조절하는 것을 목표로 개발하고 있다”고 강조했다.

이어 그는 “골관절염은 환자 수가 많지만 질환 진행 자체를 바꿀 수 있는 치료 선택지는 여전히 제한적”이라며 “ICM-203이 단회 투여 유전자치료라는 새로운 접근으로 글로벌 시장에서 경쟁할 수 있도록 후속 임상과 개발을 속도감 있게 이어가겠다”고 말했다.

Nkx3.2 소실 막아 연골·염증·통증 함께 겨냥

ICM-203의 핵심은 Nkx3.2다. Nkx3.2는 연골세포 분화를 촉진하고 세포 생존을 유지하는 동시에 연골세포 비대와 석회화를 억제하는 전사인자다.

아이씨엠은 정상 관절에서는 Nkx3.2가 유지되지만 골관절염이 진행되면서 단백질이 감소하는 현상에 주목했다. 노화, 유전적, 외상성 골관절염 동물 모델뿐 아니라 사람 골관절염 조직에서도 Nkx3.2 소실을 확인했다.

회사에 따르면, 염증성 IL-1β-TAK1 신호와 연골 비대 관련 신호가 E3 유비퀴틴 연결효소 Siah1 경로를 활성화하면서 Nkx3.2 단백질 분해를 촉진한다. 아이씨엠은 이 과정에 저항하도록 절단형 인간 Nkx3.2인 ‘Nkx3.2-D2’를 설계해 AAV에 탑재했다.

AAV는 치료에 필요한 유전자를 세포 안으로 전달하는 운반체 역할을 한다. ICM-203은 약물을 반복적으로 주입하는 대신 관절강에 AAV를 한 번 투여해 관절 내 세포가 Nkx3.2-D2를 지속적으로 발현하도록 설계한 유전자치료 전략이다.

김 대표는 “골관절염 환자에서 Nkx3.2가 감소하는 것은 유전자 자체에 문제가 생겨서라기보다 관절염 환경에서 단백질이 빠르게 분해되기 때문”이라며 “염증과 연골 비대 신호에 의해 Nkx3.2가 분해되는 과정에 저항하도록 엔지니어링한 형태를 AAV에 탑재한 것이 ICM-203의 출발점”이라고 설명했다.

Nkx3.2는 여러 병태생리 경로를 동시에 조절한다. RIP3 관련 괴사성 세포사멸 경로와 RUNX2를 조절해 연골세포 사멸과 석회화를 억제하고, IL-1RN 발현을 높여 IL-1β 매개 염증 반응을 낮춘다. HIF-1α와 비정상적인 혈관 침윤에도 관여하며, 제2형 콜라겐과 IGF-2 등 연골 기질 합성과 MMP-1·MMP-3·MMP-13 등 세포외기질(ECM) 분해 경로까지 함께 조절한다는 것이 회사 설명이다.

비글서 연골 결손 26.6% 회복…통증·보행도 개선

비임상에서는 구조적 회복과 기능 개선이 같은 방향으로 나타났다. 마우스 DMM 수술 유도 골관절염 모델과 래트 관절염 모델에서 연골 회복을 확인했고, 체중 부하가 지속되는 비글 ACLT-pMMx 골관절염 모델에서도 효과를 평가했다.

비글 모델에 ICM-203을 관절강 내 단회 투여한 뒤 6개월간 MRI로 추적한 결과, 대퇴골 연골이 벗겨진 부위(denuded area, dAB)의 회복 정도는 위약군 0.14%에 비해 ICM-203 2×10¹³ vg 투여군에서 26.6%로 나타났다.

사람 섬유아세포 유사 활막세포(FLS)에서도 IL-6, IL-8 등 염증성 사이토카인과 CCL2·CCL5·CXCL 계열 케모카인, MMP 계열 ECM 분해효소 발현이 감소했다.

통증과 기능 지표에서도 같은 방향의 결과가 나왔다. 비글 모델의 수기 촉진 통증과 보행 분석에서 26주 차 저·중·고용량 투여군 모두 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 정적 체중 부하(SWB) 평가에서도 환측 다리의 체중 분산이 회복되는 결과가 나타났다.

김 대표는 “비임상에서 중요하게 본 것은 MRI상 연골이 좋아지는 데 그치지 않고 실제 통증과 보행 기능까지 같은 방향으로 개선되는가였다”며 “비글 모델에서 연골 결손 회복과 촉진 통증, 보행 분석, 체중 부하 지표가 함께 개선되면서 구조적 변화가 실제 관절 기능 회복으로 연결될 가능성을 확인했다”고 말했다.

사람에서도 WOMAC·MRI 함께 개선…중간용량서 신호 확대

호주에서 진행한 ICM-203 임상 1/2a상은 Kellgren-Lawrence Grade 2~3 무릎 골관절염 환자를 대상으로 단회 관절강 투여 후 52주간 안전성과 유효성을 평가했다.

이날 공개된 주요 WOMAC과 MRI-MOAKS 분석에는 위약 3명, 저용량 6×10¹²vg 3명, 중간용량 2×10¹³vg 2명의 데이터가 포함됐다.

52주 후 웨스턴 온타리오·맥마스터대 골관절염 지수(WOMAC)는 기저치 대비 위약군 평균 +0.7점이었고, 저용량군은 -13.3점, 중간용량군은 -17.5점이었다. WOMAC은 점수가 낮아질수록 통증·경직·신체 기능이 개선됐음을 의미한다.

수치상으로는 투여 용량이 높아질수록 개선 폭이 커졌다. NRS 통증과 무릎 손상 및 골관절염 결과점수(KOOS)에서도 같은 방향의 변화가 나타났다.

MRI 기반 구조 평가에서도 긍정적인 변화가 확인됐다. 아이씨엠은 MRI Osteoarthritis Knee Score(MOAKS)를 이용해 전층 연골 소실(Full-Thickness Cartilage Loss, FTCL)과 관절삼출·호파 활막염을 평가했다.

MOAKS는 무릎 MRI에서 연골 손상과 골수병변, 활막염 등 골관절염의 구조적 변화를 영역별로 점수화하는 평가 체계다. 환자가 느끼는 통증을 평가하는 WOMAC과 달리 실제 관절 내부에서 질환 구조가 어떻게 변했는지를 영상으로 추적할 수 있다는 점에서 DMOAD 개발의 중요한 평가 도구로 활용된다.

중간용량 환자 2명은 FTCL 점수가 각각 1점 감소했고, 활막염 점수는 각각 2점 줄었다. FTCL과 활막염 변화량을 합산한 복합 OA 부담 점수는 위약군 평균 +0.3, 저용량군 -0.3, 중간용량군 -3.5였다.

개별 MRI에서도 구조적 변화가 나타났다. 투여 전 대퇴골에 전층 연골 결손이 있던 환자에서 52주 후 해당 결손 부위가 채워진 모습이 관찰됐으며, 다른 환자에서는 슬개골 골수병변(BML)이 감소했다. 호파 지방체 활막염과 관절삼출 활막염 신호가 개선된 사례도 제시됐다.

김 대표는 “사람에서도 비임상에서 관찰했던 방향과 유사하게 WOMAC을 비롯한 통증과 기능 지표가 개선됐다”며 “특히 중간용량에서는 MRI상 전층 연골 소실과 활막염까지 함께 개선되면서 증상과 관절 구조가 같은 방향으로 움직이는 신호를 확인했다는 점을 중요하게 보고 있다”고 말했다.

국내 확장 임상으로 데이터 확대…DMOAD 개발 본격화

이번 호주 1/2a상은 ICM-203이 사람에서도 구조와 증상 개선을 동시에 보여줄 가능성을 확인했다는 데 의미가 있다. 특히 중간 용량군에서 WOMAC과 MRI-MOAKS가 같은 방향으로 움직이면서 비임상에서 제시한 다중 작용 기전이 인체에서도 이어질 가능성을 보여줬다.

AAV를 이용한 관절강 내 단회 투여 방식도 ICM-203의 차별점이다. 반복적인 약물 투여 부담을 줄이면서 관절 내에서 치료 유전자를 장기간 발현시켜 연골세포와 활막 등 여러 조직을 동시에 조절하는 전략이다.

아이씨엠은 호주 임상 1/2a상 최종 임상시험 결과보고서(CSR)를 확보했으며, 2026년 3분기 국내 임상시험계획(IND)을 제출하고 4분기 국내 1/2a상 확장 임상을 시작한다는 계획이다.

김 대표는 “ICM-203의 목표는 통증을 일시적으로 줄이는 데 그치지 않고 손상된 관절의 구조와 기능을 함께 회복시키는 것”이라며 “호주 1/2a상에서 사람에서도 이러한 가능성을 확인한 만큼, 국내 확장 임상에서는 더 많은 환자를 대상으로 구조적 개선과 통증·기능 개선 데이터를 확대하고 적정 용량과 장기 효과도 구체화할 계획”이라고 밝혔다.

한편 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026’은 글로벌 바이오헬스 콘퍼런스 전문기업 IMAPAC이 주최하는 바이오의약품 제조 전문 행사다. 올해에는 삼성바이오로직스, 셀트리온, 롯데바이오로직스, GC녹십자, SK바이오사이언스, 한미약품, 샤페론, 피노바이오, 인투셀, 아스텔라스 등 국내외 기업이 참여했다.