면역항암제가 듣지 않거나 치료 도중 효과가 떨어지는 항 PD-1 치료 저항성을 극복하기 위한 경쟁이 치열해지고 있다. 와이바이오로직스는 암세포를 공격하는 T세포를 다시 활성화하는 다중표적 면역항암제 개발에 속도를 내고 있다.

핵심 신약 후보물질은 ‘AR170’과 ‘AR166’다. 두 후보 모두 면역세포의 브레이크 역할을 하는 PD-1을 차단하면서 인터루킨-2 변이체(IL-2v) 신호를 PD-1 양성 T세포에 집중하는 방식이다. 

AR170은 여기에 종양 혈관신생과 면역억제성 종양미세환경 형성에 관여하는 혈관내피성장인자(VEGF)를, AR166은 또 다른 면역관문 단백질인 LAG-3를 함께 겨냥한다.

와이바이오로직스는 AR170의 임상시험계획(IND) 신청을 2027년 하반기, AR166은 2028년 상반기로 잡았다.

와이바이오로직스 박영우 대표는 11일 바이오의약공방이 인천 송도 연세대학교 국제캠퍼스에서 개최한 ‘2026 온콜로지 콜로키움(Biopharmaceutical Workshop Colloquium: Oncology)’에서 두 후보물질의 비임상 데이터를 공개했다.

박 대표는 “이중특이항체에 사이토카인까지 붙이면 각각의 기능을 단순히 더하는 문제가 아니다”며 “항체와 사이토카인의 활성과 물성을 함께 맞춰야 하고, 하나를 조정하면 다른 특성이나 화학·제조·품질관리(CMC)가 달라질 수 있어 개발 난도가 높다”고 말했다.

IL-2 효과는 살리고 전신 독성은 낮추도록 설계

와이바이오로직스가 AR170과 AR166에 적용한 ‘멀티앱카인(Multi-AbKine)’은 T세포를 활성화하는 IL-2 효과를 필요한 면역세포에 집중하는 플랫폼이다.

IL-2는 면역세포를 강하게 활성화하지만 전신에서 과도하게 작용하면 독성이 문제가 될 수 있다. 회사는 IL-2의 기본 활성을 낮춘 IL-2v를 만든 뒤 PD-1 양성 T세포에 항체가 결합하면 IL-2 신호가 다시 강해지도록 설계했다.

즉, IL-2를 몸 전체에서 강하게 작동시키는 대신 PD-1 양성 T세포에 활성을 집중해 탈진한 T세포의 기능 회복을 유도하는 방식이다.

박 대표는 “IL-2 활성을 크게 낮춰도 PD-1과 같은 세포에서 결합하면 활성이 다시 올라간다”며 “종양미세환경의 PD-1 양성 T세포에 활성을 집중하면서 주변 면역세포에 미치는 영향을 줄이는 것이 핵심”이라고 설명했다.

회사는 여러 IL-2 변이체를 만든 뒤 생산성, 수용체 활성, 세포·동물시험 결과를 비교해 후보를 선별했다. PD-1 항체에는 자체 개발한 ‘아크릭솔리맙(Acrixolimab, YBL-006)’을 활용했다.

AR170, VEGF 만나면 PD-1 결합력 15배 높아져

AR170은 PD-1과 VEGF를 동시에 표적하면서 IL-2v를 전달하는 다중특이 면역사이토카인이다.

AR170은 VEGF를 단순 차단하는 데 그치지 않고 VEGF 결합을 약물 활성 증폭에 활용한다. 박 대표에 따르면, VEGF가 결합하면 AR170 복합체가 형성되면서 PD-1 결합 친화도가 약 15배 높아졌다. 세포시험에서 PD-1과 PD-L1의 결합을 차단하는 효력도 약 14배 증가했다.

박 대표는 “VEGF가 결합하면 AR170이 다중체를 형성하면서 PD-1 결합력이 높아진다”며 “PD-1과 VEGF를 동시에 차단하고 IL-2v를 더해 탈진한 T세포를 다시 활성화하는 구조”라고 말했다.

반복 자극으로 기능이 떨어진 T세포를 이용한 시험에서도 AR170은 비교물질보다 높은 종양세포 살상 활성을 보였다. T세포 증식과 항암 면역반응에 관여하는 인터페론 감마(IFN-γ), 그랜자임 B 분비도 증가했다.

마우스 종양 모델에서도 AR170은 PD-1×VEGF 비교군보다 종양 성장을 더 억제하고 생존기간을 늘렸다. 종양 안에서는 다시 증식하며 항암반응을 이어갈 수 있는 줄기세포 유사 T세포와 실제 암세포 공격에 나서는 효과기 T세포가 함께 증가했다.

AR166, PD-1·LAG-3 동시 차단…탈진 T세포 재활성화

AR166은 PD-1에 더해 LAG-3까지 동시에 차단한다. LAG-3는 만성적인 항원 자극을 받아 탈진한 T세포에서 발현이 증가하는 면역관문 단백질이다. PD-1 하나만 막아서는 충분히 회복되지 않는 T세포까지 다시 활성화하는 것이 AR166의 목표다.

반복 자극으로 탈진을 유도한 T세포 시험에서 AR166은 PD-1 단독항체, LAG-3 단독항체, PD-1×LAG-3 이중특이항체와 PD-1×IL-2v 비교물질보다 높은 종양세포 살상 활성을 나타냈다.

특히 항-PD-1 치료 저항성 MC38 마우스 모델에서 AR166 10mg/kg 투여군은 발표 기준 100% 완전반응(CR)을 보였다.

종양이 사라진 마우스에 같은 MC38 암세포와 다른 종류의 LLC1 암세포를 다시 이식했을 때 MC38은 자라지 않았지만 LLC1은 성장했다. 같은 종양에 대한 특이적 면역기억 형성을 뒷받침하는 결과다.

박 대표는 “PD-1과 LAG-3를 동시에 차단하고 IL-2 신호까지 전달해 깊게 탈진한 T세포의 기능을 회복시키는 것이 AR166의 개발 방향”이라고 말했다.

AR170, 2027년 하반기 IND…안전성과 생산공정이 다음 관문

AR170은 게잡이원숭이를 이용한 비인간 영장류 시험에서 현재까지 7.5mg/kg 용량에서 체중과 혈액생화학검사 지표에 유의한 변화를 보이지 않았다. 5mg/kg 투여군의 평균 반감기는 20.2시간이었다. 회사는 더 높은 용량에서 시험을 이어가고 있다.

와이바이오로직스는 우시바이오로직스와 임상 진입을 위한 생산 공정개발도 진행 중이다. 현재 AR170은 전반적인 CMC 개발과 미국 IND 제출용 자료 패키지를 준비하고 있으며, AR166은 대량생산을 위한 생산세포주 개발을 진행하고 있다.

박 대표는 “현재 AR170과 AR166 두 프로젝트에 집중하고 있다"며 "둘 중 하나는 IND 준비 단계까지 개발한 뒤 기술이전을 추진하고, 다른 하나는 회사가 직접 임상개발을 이어가는 전략이다”라고 말했다.

이어 그는 “회사 내부에서는 IND 준비와 이후 임상시험 계획까지 마련하고 있다"며 "아직 경쟁사가 많지 않은 만큼 가능한 한 빠르게 개발해 선두 위치를 유지하는 것이 중요하다”고 강조했다.

한편 바이오의약공방(바이오의약工房, BioPharmaceutical Workshop)은 송도컨설팅그룹 김형순 대표가 설립·운영하는 바이오의약 분야 민간 전문가 커뮤니티다. 바이오의약품 개발·생산을 중심으로 출발해 현재는 신약개발, 임상시험, 통계·데이터, 사업화까지 범위를 넓혀 산업체 전문가들이 세미나와 스터디를 통해 지식과 현장 경험을 공유하고 있다. 특히 바이오의약품 산업화 과정에서 기업과 전문가 간 협업을 연결하고, 개발·생산 단계의 기술적 난제와 사업화 과제를 논의하는 교류의 장을 운영하고 있다.