RNA 치료제가 신약개발 패러다임을 주도하는 플랫폼으로 올라섰다는 평가가 나온다. 전달 기술 고도화로 효능과 안전성의 균형이 확보되면서 적용 범위가 희귀질환을 넘어 만성질환으로 확대되고 있기 때문이다. 독성을 통제 가능한 영역으로 끌어들이며 차세대 치료 전략의 중심으로 자리 잡고 있다.

아이오니스 파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals) 스콧 헨리(Scott Henry) 수석부사장은 28일 서울 코엑스에서 열린 ‘바이오코리아 2026’ 컨퍼런스 ‘올리고뉴클레오타이드 치료제’ 세션에서 연사로 참석해 이같이 평가했다.

헨리 부사장은 “GalNAc 기반 전달 기술은 효능 향상을 넘어 약물 노출 자체를 낮추며 독성의 구조를 바꾼 전환점”이라며 “안전성은 더 이상 투여량이 아니라, 표적 조직으로의 전달 효율에 의해 결정되는 영역으로 이동했다”고 밝혔다.

나스닥 상장 미국 바이오텍 아이오니스는 15개 이상의 GalNAc 기반 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 파이프라인을 개발 및 상업화 단계에 올렸다. 특히 ‘와이누아(Wainua, eplontersen, TTR mRNA 표적)’는 2023년 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았으며, ‘트린골자(Tryngolza, olezarsen, apoC-III mRNA 표적)’와 ‘다운제라(Dawnzera, donidalorsen, plasma prekallikrein mRNA 표적)’도 각각 2024년과 2025년 FDA 승인을 받으며 임상적 유효성을 입증했다.

이와 함께 RNA 치료제의 독성 개념도 바뀌고 있다. 과거에는 독성을 줄이거나 제거하는 것이 핵심 과제였다. 이제는 용량, 제형, 투여 경로, 이온 환경까지 포함해 독성을 ‘설계 변수’로 다루는 단계로 전환됐다. 특히 중추신경계(CNS)에서는 독성이 약물 자체의 한계라기보다, 노출 수준과 물성으로 설명 가능한 현상으로 정리되고 있다.

미국 바이오텍 앨나일램 파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals)의 GalNAc 결합체 기반 전달 기술은 RNA 치료제 패러다임 전환 핵심으로 꼽힌다. 간세포의 아시아로당단백질 수용체(ASGPR)를 활용한 표적 전달은 ASO와 siRNA의 세포 유입 한계를 구조적으로 해소했다. 동일한 효과를 더 낮은 용량에서 달성하면서 비특이적 조직 노출과 관련된 독성도 함께 줄었다.

특히 비임상에서 잘 선별된 GalNAc-MOE ASO 또는 siRNA 후보물질은 10배 이상의 안전역을 확보하며 반복 투여가 가능한 내약성을 제시했다.

CNS 독성, ‘기전 해석’ 단계 진입

다만 CNS에서는 다른 메커니즘이 작동한다. 간과 달리 CNS는 척수강 내(intrathecal) 투여로 전달이 이뤄지며, 이 과정에서 표적 선택성보다 약물 물성에 기반한 상호작용이 독성의 핵심 변수로 작용한다. 특정 수용체 기반 전달 기전은 명확히 규명되지 않았고, 세포 표면 또는 신경전달 시스템과의 비특이적 결합 가능성이 제시됐다.

대표적인 현상은 ‘급성 활성화 반응(acute activation)’이다. 비인간 영장류에서 척수강 내 투여 후 근육 경직, 떨림, 경련이 나타나며, 투여 직후 발생해 수 시간 내 회복된다. 우려할 만한 조직병리학적 상관소견 없이 나타나는 것이 특징으로, 구조적 독성이 아니라 최고 농도(Cmax)에 의해 유도되는 기능적 반응이다.

헨리 부사장은 “CNS에서 나타나는 급성 반응은 전통적 의미의 독성이 아니라 농도 피크와 물성에 따른 기능적 현상”이라며 “이를 이해하면 독성은 회피 대상이 아니라 설계 가능한 변수로 전환된다”고 설명했다.

CNS 독성 메커니즘도 구체화되고 있다. ASO는 음전하를 띠며, 뇌척수액(CSF) 내 2가 양이온 (divalent cation)인 칼슘(Ca²?)과 마그네슘(Mg²?)과 결합한다. 이 과정에서 자유 이온 농도가 감소하고, 신경세포 흥분성이 증가하면서 급성 활성화 반응이 유발된다. 증상은 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증과 유사하다.

설치류에서는 ASO 대비 2가 양이온 비율이 약 0.16:1, 비인간 영장류는 0.16~0.31:1 수준이다. 반면 인간은 2.3~6.3:1로 높아 동일 현상이 과장되지 않는다.

이온 환경 조절을 통한 독성 제어도 확인됐다. MgCl₂ 보충으로 CSF 내 2가 양이온 농도를 높이면 급성 활성화 반응이 감소했다. 이는 해당 현상이 약물 고유 독성이라기보다 생리 환경과의 상호작용에서 비롯된다는 점을 보여준다.

헨리 부사장은 “RNA 치료제 독성은 분자 자체보다 주변 환경과의 상호작용에서 비롯되는 경우가 많다”라며 “용량과 제형, 이온 환경까지 포함해 설계하면 충분히 통제 가능하다”고 강조했다.

또 다른 독성 반응으로 ‘급성 억제 반응(acute inhibition)’이 제시된다. 이는 ASO가 세포 외 환경에서 세포막 또는 시냅스 단백질과 상호작용해 신경 전달을 일시적으로 억제하는 현상이다. 포스포로티오에이트(PS) 구조에 의존하며, 약물 투여를 중단(washout)할 시 회복되는 가역적 특성을 보인다.

헨리 부사장은 “RNA 치료제 개발은 분명한 전환점에 들어섰다”며 “독성은 제거 대상이 아니라 설계를 통해 통제할 수 있는 변수이며, ‘설계 기반 안전성(safety-by-design)’이 RNA 치료제 경쟁력의 핵심”이라고 말했다.

이러한 기전 이해는 실제 상용화로 이어지고 있다. ‘스핀라자(Spinraza)’는 2016년 승인된 중추신경계 ASO 치료제며, ‘칼소디(Qalsody)’는 2023년 SOD1 변이 근위축성측삭경화증(ALS) 치료제로 미국 FDA 가속승인을 받았다. 현재 10개 이상의 척수강 내 ASO 프로그램이 최초 인체 적용 임상(first-in-human) 단계에 진입했다.