세로토닌 수용체(serotonin agonism)는 수 십 년간 비만의 약물적 중재에 사용돼왔다. 하지만 대다수의 약물이 안전성을 입증하지 못해 시장에서 배제됐다.

특히 '5-HT2' 경우 여러 부작용 중에서도 심혈관 문제가 두드러졌지만, 현재는 5-HT2c에 대한 안전성 연구가 입증되면서 ‘장기간 사용 가능한’ 비만치료제 약물로 자리 잡고 있다.

그렇다면 5-HT2는 어떻게 '심혈관‘ 안전성을 입증해왔을까.

30일 여의도 콘래드 호텔에서 열린 ICOMES&AOCO 2019에서 이스라엘 벤구리온대학 브루스 프란시스 교수(Bruce H. FRANCIS)<사진>는 '세로토닌 수용체(5-HT2) ABC와 안전한 식욕억제제 개발‘을 주제로 발표했다.

브루스 교수는 “세로토닌 수용체는 3가지의 5-HT2 수용체가 리간드 역할을 했다. 초기에는  5-HT2 수용체 중 A와 B 활성화에 집중했으나 여러 부작용 문제가 있었다”고 말했다.

5-HT 2a의 경우 중심 행동 중추에 영향을 줘 우울, 약물 중독이 나타났다. 5-HT2b는 심장판막 비대와 혈액 역류 등 심혈관 문제가 확인됐다. 그 이후 A와 B의 활동을 억제한 5-HT 2c 수용체가 개발 된 것.

브루스 교수는 “대표적으로 로카세린(Locaserin)이 있다. 로카세린은 7,000여명이 넘는 과체중․비만 환자들을 대상으로, 당뇨 유무를 포함한 3개의 임상 3상을 토대로 FDA에 승인받았다”고 설명했다.

브루스 교수에 따르면 로카세린은 약물 개발 역사상 가장 큰 심장초음파 감시 프로그램이 수행됐다. 심혈관에 대한 건강한 성인 및 과체중, 비만인 7,794명을 무작위 추출한 3개의 임상 3상 연구(APD356-009, 010, 011) 결과, 로카세린은 플라세보와 비교했을 때 혈관병증(valvulopthy) 발생에 대한 명확한 증거가 나타나지 않았다.

최근 연구로 ‘Camellia-TIMI 61’은 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험에 대한 안전성을 입증했다. 

과체중 또는 비만한 환자 12,000명이 포함된 대규모 무작위 이중맹검 위약대조군 연구 실시 결과, MACE 발생률은 로카세린군이 6.1%로, 위약군 6.2%와 비교해 비열등했다(HR 0.99; 95% CI 0.85~1.14; P<0.001). 불안정 협심증으로 인한 입원, 심부전, 관상동맥 재개통술 등 평가한 결과 로카세린군 11.8%, 위약군 12.1%로 유의미한 차이가 없었다.

또한 본 연구를 통해 혈관병증의 지속성 연구도 진행되고 있다. 2019년까지 진행된 연구 결과 FDA 정의 혈관병증은 투약 후 1년 뒤 전체 환자의 2.1%가 발생했고 2년 뒤 2.1% 중 0.7%만이 지속됐다. 비FDA 정의 혈관병증의 경우 전체 환자의 1.6%가 발생하고 1.6%중 0.6%에서 지속되는 것으로 나타났다.    

브루스 교수는 “이번 연구에서 로카세린은 심혈관으로부터 안정성을 인정받았을 뿐 아니라 당뇨 발생 위험도 감소하는 것으로 확인됐다. 연구 결과, 당뇨가 없거나 조기당뇨인 비만, 과체중 환자들의 제 2형 당뇨병 발생 위험률을 감소시켰다”고 밝혔다.

이어 “로카세린은 또한 플라세보에 비해 새로 발생하거나 진행중인 신장 장애 비율을 줄인다는 결과가 나왔다. 신장 기능에 상관없이 체중감소, 당화혈색소, 수축기혈압을 일관성있게 개선했다”며 “다만 신장 기능 개선이 체중 감소에 직접적으로 관여하는 지는 아직 미지수다”고 설명했다.