호르몬수용체 양성·HER2 음성(HR+/HER2-) 조기 유방암 치료에서 CDK4/6 억제제 키스칼리(성분명 리보시클립)의 장기 생존 개선 효과를 뒷받침하는 임상 근거가 추가됐다. 기존 내분비요법에 키스칼리를 병용한 환자군에서 재발 위험 감소 효과가 장기간 유지된 데 이어 전체생존에서도 통계적으로 유의한 개선이 확인되면서 조기 유방암의 치료 전략에 대한 관심이 높아지고 있다.

특히 이번 연구는 림프절 전이가 없는 환자 중에서도 재발 위험이 높은 고위험군을 포함했다는 점에서 주목된다. 림프절 전이 여부만으로 재발 위험을 판단하기보다 종양의 생물학적 특성과 환자의 임상적 조건을 종합적으로 고려해야 한다는 필요성도 함께 제기됐다.

한국노바티스는 4일 서울 여의도에서 '노바티스 오픈 캠퍼스'를 개최하고, 지난 10월 스페인 마드리드에서 열린 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2026)에서 발표된 글로벌 3상 NATALEE 연구의 6년 장기 추적 결과를 소개했다.

이날 발표를 맡은 고려대학교 안암병원 혈액종양내과 박경화 교수는 조기 유방암의 장기 재발 위험과 NATALEE 연구의 임상적 의미를 설명하며, 국내 고위험 환자에게 적절한 치료 기회를 제공하기 위한 접근성 개선의 필요성을 강조했다.

재발 억제 넘어 전체생존 개선…6년 추적서 사망 위험 19.1% 감소
NATALEE 연구는 HR+/HER2- 조기 유방암 환자 5101명을 대상으로 키스칼리와 비스테로이드성 아로마타제 억제제 병용요법의 효능과 안전성을 평가한 글로벌 3상 임상시험이다.

환자들은 키스칼리와 내분비요법을 병용하는 군 또는 내분비요법 단독군에 배정됐으며, 키스칼리 병용군에서는 3년간 키스칼리를 투여하고 내분비요법은 장기간 유지하도록 설계됐다.

이번 6년 분석은 중앙 추적기간 약 66.5개월 시점에서 진행됐다.

분석 결과, 키스칼리 병용군은 내분비요법 단독군 대비 전체 사망 위험을 19.1% 감소시켰다. 전체생존(OS)의 위험비는 0.809로, 95% 신뢰구간은 0.661~0.989였다.

두 치료군 간 전체생존율의 절대 차이도 5년차 1.2%포인트에서 6년차 2.1%포인트로 확대됐다.

유방암으로 인한 사망만을 별도로 분석한 유방암 특이 생존율(BCSS)에서도 개선이 확인됐다. 키스칼리 병용군은 내분비요법 단독군보다 유방암 관련 사망 위험이 29.4% 낮았으며, 위험비는 0.706으로 나타났다.

침습적 무질병 생존율(iDFS)에서도 기존에 확인된 효과가 유지됐다. 6년 분석에서 키스칼리 병용군은 침습적 질병 관련 사건 또는 사망 위험을 25.9% 낮췄으며, 치료군 간 iDFS의 절대 차이는 5년차 4.1%포인트에서 6년차 5.3%포인트로 확대됐다.

원격 무재발 생존율(DRFS) 역시 치료군 간 절대 차이가 5년차 3.5%포인트에서 6년차 4.4%포인트로 증가했다. 원격 재발 또는 사망 위험은 26.2% 감소했다.

박 교수는 조기 유방암에서 이러한 장기 추적 결과가 갖는 의미를 이해하기 위해서는 질환의 재발 특성을 먼저 살펴봐야 한다고 설명했다.

HR+/HER2- 유방암은 다른 아형에 비해 상대적으로 천천히 진행하는 경우가 많지만, 치료 후 장기간에 걸쳐 재발 위험이 지속되는 특성이 있다. 실제로 치료를 마친 뒤 10년이나 20년이 지나서도 재발할 수 있어 초기 치료 이후 지속적인 관리가 중요하다.

박 교수는 "호르몬수용체 양성 유방암은 20년이 지나도 재발 위험이 완전히 사라지지 않는다"며 "초기 치료 단계에서 남아 있을 수 있는 미세 암세포를 효과적으로 억제하는 것이 장기적인 재발 위험을 낮추는 데 중요하다"고 설명했다.

이러한 특성 때문에 조기 유방암의 보조요법 임상시험에서는 전체생존뿐 아니라 iDFS가 중요한 평가 지표로 활용된다.

전체생존은 항암제의 임상적 가치를 판단하는 핵심 지표지만, HR+/HER2- 조기 유방암은 질환의 경과가 길고 재발 이후에도 여러 치료가 가능해 초기 보조요법이 전체생존에 미치는 영향을 확인하기까지 상당한 시간이 필요하다.

반면 iDFS는 침습성 유방암의 재발이나 새로운 침습성 암 발생, 사망 등 여러 사건을 평가해 치료 효과를 비교할 수 있도록 한다.

박 교수는 iDFS와 OS 사이의 상관관계를 분석한 연구에서 0.82 수준의 높은 상관관계가 확인됐다는 점도 소개했다. 다만 iDFS 개선이 모든 상황에서 OS 개선을 보장하는 것은 아니며, 장기 추적을 통한 확인이 중요하다.

그는 이번 NATALEE 연구에서 재발 관련 지표의 개선이 유지되는 동시에 전체생존의 유의한 차이까지 확인됐다는 점에 주목했다.

박 교수는 "호르몬수용체 양성 유방암은 재발 후에도 치료 기간이 길기 때문에 전체생존의 차이를 확인하는 데 오랜 시간이 필요하다"며 "이번 연구에서 예상보다 이른 시점에 전체생존 개선이 확인됐다는 점은 초기 치료의 중요성을 보여주는 의미 있는 결과"라고 평가했다.

림프절 전이 없는 N0 환자도 재발 고위험군…종양 특성 고려해야
이번 NATALEE 연구에서 주목할 또 다른 부분은 림프절 전이가 없는 N0 환자 가운데 재발 고위험군까지 연구 대상에 포함했다는 점이다.

일반적으로 조기 유방암의 재발 위험을 평가할 때 림프절 전이 여부는 중요한 기준으로 활용된다. 하지만 림프절 전이가 없다고 모든 환자의 재발 위험이 낮은 것은 아니다.

종양의 크기와 조직학적 등급, 세포 증식 지표인 Ki-67, 유전자 검사 결과 등에 따라 림프절 전이가 없는 환자에서도 상당한 재발 위험이 존재할 수 있기 때문이다.

박 교수는 "림프절 전이가 없다는 이유만으로 환자가 안전하다고 판단할 수는 없다"며 "종양의 생물학적 특성이 공격적이라면 림프절을 거치지 않고 원격 전이가 발생할 가능성도 고려해야 한다"고 설명했다.

발표에서는 고위험 N0 환자의 7년 재발 위험이 16.9%로, 림프절 전이가 1~3개인 환자의 17.1%와 유사하게 나타난 분석 결과도 소개됐다.

이는 림프절 전이 여부뿐 아니라 종양 자체의 특성을 반영한 위험도 평가가 필요하다는 점을 보여준다.

박 교수는 실제 진료에서 경험한 고위험 N0 환자의 재발 사례도 소개했다.

47세 폐경 전 여성 환자는 진단 당시 종양 크기가 3.2cm였고 림프절 전이는 없었지만, 조직학적 등급이 3등급이고 Ki-67이 높아 재발 위험을 주의 깊게 평가해야 하는 상태였다.

이 환자는 초기 치료 이후 다발성 원격 전이가 발생했으며, 이후 키스칼리 기반 치료를 비롯한 여러 치료를 받았다. 추가 검사에서는 치료 저항성과 관련된 PIK3CA 유전자 변이도 확인됐다.

또 다른 58세 폐경 후 여성 환자 역시 림프절 전이가 없었지만 유전자 검사에서 높은 재발 위험이 확인됐고, 내분비요법을 시작한 지 9개월 만에 재발했다.

박 교수는 이들 사례를 통해 림프절 음성 환자에서도 고위험군을 정확히 구분하고 초기 치료 전략을 수립하는 것이 중요하다고 강조했다.

다만 개별 환자의 재발 사례만으로 특정 보조요법을 사용했다면 재발을 예방할 수 있었을 것이라고 단정할 수는 없다.

NATALEE 연구는 이러한 고위험 환자군을 포함해 키스칼리 병용요법의 효과를 평가했다는 점에서 의미가 있다.

앞서 발표된 5년 추적 분석에서 N0 환자군의 iDFS는 키스칼리 병용군 90.3%, 내분비요법 단독군 84.6%로 나타났다. 두 치료군 간 절대 차이는 5.7%포인트였으며, 위험비는 0.606이었다.

6년 장기 추적에서도 전체 연구집단의 재발 억제 효과가 지속되는 것으로 확인되면서 고위험 N0 환자를 포함한 조기 유방암 보조요법의 임상적 근거가 강화됐다.

박 교수는 "재발 위험을 판단할 때 림프절 상태가 절대적인 기준이 될 수는 없다"며 "고위험 N0 환자를 적절히 선별하고 치료 기회를 제공하는 전략이 필요하다"고 강조했다.

국내 젊은 유방암 환자 특성 고려…치료 접근성 개선 필요
박 교수는 국내 유방암 환자의 연령 특성 역시 장기적인 치료 전략을 수립할 때 고려해야 할 요소라고 설명했다.

국내 유방암은 서구 국가와 비교해 상대적으로 젊은 연령에서 진단되는 환자가 많으며, 특히 40대 후반부터 50대 초반 환자들이 중요한 비중을 차지한다.

이들은 치료 이후에도 수십 년간 생존할 가능성이 있는 만큼 조기에 재발을 예방하는 것이 환자 개인의 건강뿐 아니라 가정과 사회에서의 역할을 유지하는 데에도 중요한 의미를 갖는다.

박 교수는 "국내 유방암 환자들은 비교적 젊은 나이에 진단되는 경우가 많아 앞으로 살아가야 할 기간이 길다"며 "이들이 재발 없이 건강하게 생활할 수 있도록 하는 것은 개인뿐 아니라 사회적으로도 중요한 가치가 있다"고 말했다.

다만 새로운 보조요법의 임상적 효과가 확인되더라도 실제 환자가 치료를 받기 위해서는 치료 접근성이 뒷받침돼야 한다는 지적이다.

특히 키스칼리는 조기 유방암에서 3년간 투여하는 치료제인 만큼 장기간 치료를 유지하기 위한 환자의 부담을 고려해야 한다.

박 교수에 따르면 NATALEE 연구에서 3년간 키스칼리 치료를 완료한 환자는 약 62%였다. 장기 치료 과정에서는 부작용 관리와 복약 지속성, 환자의 경제적 부담 등이 함께 고려돼야 한다.

국내에서는 건강보험 급여 적용 여부가 치료 접근성에 중요한 영향을 미친다.

박 교수는 발표에서 해외 여러 국가가 조기 유방암에 대한 CDK4/6 억제제 급여를 적용하고 있는 반면, 국내에서는 급여 접근성이 제한적이라는 점을 지적했다.

특히 키스칼리의 조기 유방암 치료에 대해 전 세계 47개국에서 급여가 적용되고 있다고 소개하며, 국내 환자들도 임상적 필요에 따라 치료받을 수 있는 환경이 마련돼야 한다고 강조했다.

그는 실제 진료 현장에서 재발 고위험 환자에게 추가 치료의 필요성을 설명하더라도 경제적 부담 때문에 치료를 주저하거나 포기하는 사례가 있다고 전했다.

박 교수는 "국내 환자들은 치료를 결정할 때 본인의 건강뿐 아니라 가정의 경제적 부담까지 먼저 생각하는 경우가 많다"며 "재발 고위험 환자들에게 적절한 치료 기회가 제공될 수 있도록 급여 접근성을 개선할 필요가 있다"고 말했다.

한편 한국노바티스는 NATALEE 연구를 통해 고위험 N0 환자를 포함한 폭넓은 조기 유방암 환자군에서 장기 치료 효과를 뒷받침하는 근거가 축적되고 있다고 설명했다.

한국노바티스 항암사업부 크리스티 가오 전무는 "앞으로도 조기 유방암의 장기 재발 위험에 대한 인식을 높이는 활동을 이어가는 한편, 임상적 필요가 있는 환자들이 적절한 치료 기회를 가질 수 있도록 국내 조기 유방암 치료 접근성 향상에 기여하겠다"고 밝혔다.

NATALEE 연구는 앞으로도 장기 추적을 이어가며 재발 억제 효과의 지속 여부와 전체생존을 포함한 장기 치료 성과를 추가로 평가할 예정이다.

이번 6년 분석은 조기 유방암 치료에서 재발 예방과 장기 생존 개선의 연관성을 보여주는 근거를 강화했다는 점에서 의미가 있다. 향후에는 이러한 임상적 성과를 바탕으로 재발 고위험 환자를 보다 정확히 선별하고, 실제 치료 현장에서 적절한 보조요법을 적용할 수 있는 환경을 마련하는 것이 중요한 과제로 남을 전망이다.