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[인터뷰]에스티큐브 "언맷니즈 충족 新면역항암제 임상 본격화…불응 환자 희망될 것"
유승한 CSO, 면역관문억제제 개발 플랫폼으로 독성 최소화 효과 극대화…hSTC810 4월 대상자 모집
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입력 2022.03.08 06:00
수정 2022.12.11 12:58
"아직도 많은 고형암 환자에게는 언맷니즈(Unmet Needs)가 존재하고 있다. 이런 상황에서 에스티큐브에서 개발한 hSTC810이 기존 PDx Therapy에 불응하는 환자에게 매우 의미 있는 또 다른 백본(Backbone)이 될 것으로 기대하고 있다"
에스티큐브는 기존 면역관문억제제에 불응하는 암환자의 언맷니즈를 충족시킬 수 있는 새로운 기전의 면역관문억제제를 개발하고 있다. 지난 1월 FDA로부터 후보물질 'hSTC810'의 임상시험계획서를 승인받았으며, 오는 4월 임상시험 1상 대상자 모집에 나선다. 이에 약업신문은 미국법인 대표이사이자 연구소를 총괄하고 있는 유승한CSO(Chief Science Officer)에게 에스티큐브 신약개발 현황과 비전에 대해 전해 들었다.
유승한 CSO는 미국에 위치한 연구소 STcube Pharmaceutical에서 연구를 총괄하고 있으며, 해당 법인은 에스티큐브의 100% 자회사로 R&D 핵심기지로 활용되고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 에스티큐브 소개 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제 시장에서 혁신신약 중심의 글로벌 바이오기업을 목표로 하고 있다. 최근 면역관문억제제 시장은 최근 빠르게 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자들이 혜택을 받지 못하고 있다. 이러한 언맷니즈(Unmet Needs) 환자들에게 효과를 높이고자 최근 다양한 병용요법들이 시도되고 있다. 그러나 이 역시도 새로운 치료법의 큰 틀에서 단독요법의 개발은 미진한 상황이다.
이에 따라 에스티큐브에서는 First-in-class 영역의 BTN1A1(Novel Immunecheck point)을 타깃하는 면역관문억제제(hSTC810) 개발을 필두로, Best-in-class 영역 타깃 개발에 매진하고 있다.
Q. 에스티큐브 플랫폼 기술 경쟁력은
▲Platform1 : In vivo RNAi ICP Target Discovery Platform
플랫폼1은 종양미세환경내에서 또는 항암치료 중 종양미세환경내에서 실제적으로 작용하는 Immune checkpoint(면역관문)를 잠재적 Immune checkpoint에서 찾아가는 In vivo screening 플랫폼이다.
먼저 잠재적 면역관문제들의 발현을 조절하는 RNA interference(RNAi) 방법을 사용해 T cell에서의 Immune checkpoint의 발현을 ex vivo상태에서 조절하고, 다음으로 Adoptive transfer(입양전이) 방법으로 Immune checkpoint의 발현이 조절된 T cell을 쥐에게 주입하고 종양미세환경에서 표준 항암요법(화학요법 및 방사선 요법 등) 중 작용하는 Immune checkpoint를 최신의 면역학적, 분자생물학적 기술을 통해 분석해내는 방법이다.
해당 플랫폼은 MD Anderson Cancer Center(엠디 앤더슨 암센터)와 공동으로 개발했고, 면역관문단백질의 기능을 할 것으로 예상되는 다양한 RNAi library를 가지고 실험을 진행해 의미 있는 기능을 가진 Immune checkpoint를 발굴했다.
▲Platform2 : Glycosylation-specific Antibody Development Platform
플랫폼2는 플랫폼1에서 찾아진 ICP를 가지고 항체 약물로 개발하기 위한 플랫폼이다.
MD Anderson Cancer Center와 공동연구를 통해 Immune checkpoint의 당화가 해당 단백질들의 역할에 중요하다는 것을 밝혀냈다. 이 당화는 Immune checkpoint의 안정성을 유지하고 Immune checkpoint 상호 간의 Interaction(상호작용)에서 필수요건이다. 에스티큐브가 개발하는 항체는 단백질에 결합해 단백질의 기능을 하지 못하게 하는 Antagonist(길항제)로서 단백질의 당화 부위를 포함해 결합한다. 정상조직과 종양 내의 Immune checkpoint의 당화 정도 차이로 인해 당사의 glycol-specific antibody는 독성은 최소화하고 효과는 극대화했다.
▲Platform3 : ICP Functional Assay Platform
면역관문억제제를 개발하려면 다양한 실험기법이 요구된다. 미국 연구소에서는 면역계에 관여하는 단백질 여부, 암세포 작용 여부 등, 다양한 면역관문억제제의 기능 검증에 필요한 In vitro 실험 기법과 In vivo 실험 기법을 세팅했고, 이 플랫폼을 통해 신속한 확인이 가능한 경쟁력을 가지고 있다.
Q. 신약 후보 파이프라인 hSTC810(면역관문억제제) 특징은
BTN1A1은 유지방구의 형성, 분비, 안정화에 관련된 단백질로만 알려졌었다. 2014년 Nature Review Immunology를 통해 면역조절자로서의 부티로필린(Buthyrophilin)이 소개됐고, PD-L1과 같은 B7계열과 구조적 상동성을 지니고 있다는 것이 밝혀졌다.
현재 블록버스터인 PD-1 항체도 임상시험 시작 전까지 관련 논문이 제한적이었으나, 임상시험 시 나타난 결과로 후속 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 특히 부티로필린 패밀리 중 BTN1A1에 대해 본격적으로 실험을 진행한 것은 에스티큐가 최초로, 새로운 면역 관문단백질로 식별된 BTN1A1의 작용 기전을 조사하기 위해 개념 증명 시험을 수차례 설계해 실시했다.
BTN1A1이 면역관문단백질에 대한 잠재적 표적임을 확인한 후, 정상 조직과 종양 조직 및 면역 세포에서 BTN1A1의 발현을 평가했고, 이 결과를 바탕으로 BTN1A1이 다양한 종양에서 면역 관문으로서 작용 가능성을 입증했다.
이에 따라 에스티큐브가 개발한 hSTC810는 BTN1A1에 결합해 BTN1A1과 그 리간드의 상호작용을 차단해 면역세포의 활성화를 통해 암세포를 사멸시키는 기전을 가지고 있다.
추가로 지금까지 진행된 다수의 PD-1/PD-L1 차단에 대한 임상시험 결과를 보면, 전체 생존율이 유의하게 개선됐으나, 진행성 및 전이성 질환이 있는 일부 환자는 객관적 반응률이 약 30%로 나왔다. 또한 일부 환자는 유의미한 유익성이 있었으나, 대부분 환자는 질병이 진행됐다. 이런 결과로 볼 때 진행성 종양이 있거나, 기존 면역요법에 반응하지 않는 환자에 대해서는 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 잔존하는 것을 알 수 있다.
특히 BTN1A1은 PD-L1과의 발현이 배타적으로 나타나므로 PD-1/PD-L1 항체가 듣지 않는 암환자를 대상으로 hSTC810 항체 치료를 적용할 수 있다는 근거를 확보했다.
Q. hSTC810 비임상시험 결과 및 연구 현황은
BTN1A1은 두경부 편평세포암(HNSCC), 방광암 및 비소세포폐암(NSCLC)을 포함해 여러 종류의 종양에서 높게 발현됐으며, BTN1A1과 PD-L1 간의 발현 패턴은 배타적 발현을 나타냈다.
hSTC810의 약리학은 항원결정인자(에피토프) 맵핑, 결합 특성, 수용체 점유 평가, 시험관 내 다양한 종양 세포 및 생체 내 종양 모델에 미치는 영향까지 In vivo 및 In vitro 시험으로 평가했다. hSTC810는 BTN1A1-매개 PC3 세포 사멸 억제 효과를 농도 의존적 방식으로 회복시켰으며 이는 BTN1A1 억제를 통해 잠재적 항암 활성을 가질 수 있음을 나타냈다.
인간화 마우스 모델에서 hSTC810을 투여한 결과, A549의 종양 성장이 감소하기 시작해 54일에는 종양 성장을 유의하게 44% 억제했다. A549세포주는 Cold tumor로 PD-L1 항체에 대한 A549의 종양 감소는 0%에 가까운 데 비해 hSTC810은 44%의 종양 성장 억제를 나타냈다. 이 결과는 hSTC810가 항암제로서의 효능을 나타낸 것이다.
Q. hSTC810 임상시험 진행 현황은
현재까지 BTN1A1을 대상으로 한 의약품이 개발되거나 임상시험이 진행된 바 없으며, 에스티큐브에서 개발한 BTN1A1 항체인 hSTC810가 최초 임상시험을 실시할 예정이다. 지난 2021년 임상 1상 진행을 위해 미국과 한국에서 IND 신청을 해 지난 1월 FDA에 승인을 받았으며, 오는 4월경에는 식품의약품안전처 승인이 예상된다.
특히 지난해 식약처로부터 유전자재조합의약품 맞춤형 상담 지원사업에 선정돼 6월과 10월 사전상담을 진행해 조언을 받았다. 지난해 9월에는 미국 FDA와 사전상담미팅(Pre-IND type B)을 통해 사전 자료를 검토받았고, 별다른 이슈 없이 2일 뒤 회의록을 전달받았다.
현재 한국 임상시험 기관에서는 IRB 승인을 받았고, 미국 임상시험 기관에서는 IRB를 진행하고 있다. 오는 4월에 첫 임상시험 대상자를 모집할 예정이며, 3+3 방식으로 hSTC810에 대한 용량 증량을 진행할 예정이다.
BTN1A1에 대한 정보가 제한적이므로 BTN1A1 발현에 대한 정보를 취득해 각 암종에 대한 발현율 및 약동학, 약력학적 정보를 확보하고자 백필군(Backfill cohort) 모집을 계획하고 있다.
Q. 엠디 앤더슨 암센터와 공동 개발한 'hSTM418(면역관문억제제)' 특징은
항체 hSTM418는 PD-1 억제에 따른 면역기전 회복 및 T 세포 활성화를 통한 암세포를 공격하는 작용기전을 가지고 있으나, 당화된 PD-1을 타깃한다는 것에서 차별점이 있다.
당화된 PD-1은 안정성이 강화돼 세포 표면에 장기간 머무른다는 사실을 발견했고, PD-1의 당화 부위 중 N58 부위가 특히 PD-L1과 더욱 강력하게 결합한다는 사실을 밝혀냈다. 이를 통해 당화된 PD-1을 특이적으로 인지하는 STM418을 개발했고, 동물실험을 통해 기존 PD-1 항체 보다 우수한 효과를 확인했다.
Q. hSTM418 비임상시험 결과 및 연구 진행 현황은
In vivo 실험을 통해 hSTM418을 투여한 마우스 군이 기존 판매되는 PD-1 항체를 투여한 군보다 유의하게 생존기간이 증가하고 종양침윤림프구(TIL)의 수도 증가하는 것을 확인했다. 이에 따라 에스티큐브에서는 hSTM418이 기존 승인받은 항체보다 나은 효능을 나타낼 것으로 기대하고 있다.
지난 2020년 7월부터 hSTM418에 대한 생산 세포주를 확립했고, 생산을 위한 공정 개발을 진행하고 있다.
Q. 신약후보 파이프라인 사업 계획은
기본적으로 신약을 개발해서 상업화하는 단계까지 접어드는 과정이 바이오텍 입장에서는 임상에서의 많은 비용과 장시간이 소요되는 점도 고려해야 할 사항이다.
오래전부터 미국,유럽 등에서의 바이오텍의 지위는 R&D에 중점을 두고 일정 성과가 도출되면 빅팜들과의 협업관계를 통해서 상업화 단계로 접어드는 게 통상적인 과정 중 하나였다. 또한 에스티큐브에서 개발하고 있는 면역관문억제제 시장도 같은 과정을 통해서 블록버스터급 약들이 상업화되기도 했다.
면역관문억제재 시장에서 기존 PD-1, PDL-1을 타깃하는 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등의 약이 상업화에 성공해 암 환자들에게 매우 의미있는 치료제로 지속해서 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자에게는 언맷니즈(Unmet Needs)가 존재하고 있다. 이런 상황에서 에스티큐브에서 개발한 hSTC810이 기존 PDx(PD-1 and PD-L1) Theray에 불응하는 환자에게 매우 의미있는 또 다른 백본(Backbone)이 될 것으로 기대하고 있다.
현재 에스티큐브도 보유하고 있는 파이프라인을 일정 기간 검증하는 단계로 접어들고 있다. hSTC810의 경우도 임상시험계획서 승인을 받고 임상 1상에서 독성 및 약물 Dose(투여량)를 결정하는 과정을 거치게 된다. 물론 그 과정에서 빅팜들과 전략적으로 다양한 방법을 가지고 기술이전 등을 논의하고자 한다.
현재에도 일부 빅팜들과 다양한 정보를 교환하고 상업화를 위한 전략적 접근을 지속적으로 해 나가고 있으며, 임상을 진행하는 기간에 매우 의미있는 결과들이 도출될 수 있을 것으로 기대하고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 미국에서 신약개발 연구 활동 장점과 한국과의 차이점이 있다면
한국도 바이오 강국 중 하나로, R&D 관점이나 바이오텍 입장에서 미국과의 현저한 차이를 느끼지 못하고 있다. 미국의 장점은 큰 시장성과 정보의 풍부성이라 생각한다. 이 또한 간격이 점점 좁혀지는 게 느껴지고 있다.
Q. 국내에서 신약개발 시 애로사항이 있다면
임상시험을 준비하면서 식약처와 FDA에서 바라보는 관점이 매우 다르다는 것을 느꼈다. 산업의 발전을 위해서는 다양한 시각에서 접근도 필요하다고 본다. 그러나 단순한 규제를 통한 접근 방식보다 다양한 접근을 통해 시간 및 비용을 단축시킬 수 있기를 희망하며, 정부 및 규제기관에서 산업에서와 같은 시각으로 바라봐 줬으면 한다. 이를 위해서 정부 및 규제기관에 다양하고 많은 전문가가 공존해야 하지 않을까 생각한다.
Q. 끝으로 전하고 싶은 말씀 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제를 개발하는 신약개발 전문 바이오텍으로, 그동안 많은 시간과 비용을 들여 지금까지 성장해 왔다고 생각한다. 현재 hSTC810이 임상에 진입하고 있고, 그 동안 수많은 전임상 연구에서 검증과 다양한 시도를 거쳤다. 바이오텍에서 에스티큐브 만큼 전임상 연구결과를 가지고 있는 바이오텍이 있을까 싶을 만큼 검증에 검증을 더했다. 그러므로 향후 임상에서의 결과가 더욱 기대된다.
또한 어느 분야나 비슷하겠지만, 바이오 분야는 열정을 가진 뛰어난 인재, 그리고 협업이 특히 중요한 분야다. 한국은 이 모든 요소를 가지고 있어, 앞으로도 세계 속에서 바이오 강국으로 더 많은 기여를 하리라 확신한다.
에스티큐브는 기존 면역관문억제제에 불응하는 암환자의 언맷니즈를 충족시킬 수 있는 새로운 기전의 면역관문억제제를 개발하고 있다. 지난 1월 FDA로부터 후보물질 'hSTC810'의 임상시험계획서를 승인받았으며, 오는 4월 임상시험 1상 대상자 모집에 나선다. 이에 약업신문은 미국법인 대표이사이자 연구소를 총괄하고 있는 유승한CSO(Chief Science Officer)에게 에스티큐브 신약개발 현황과 비전에 대해 전해 들었다.
유승한 CSO는 미국에 위치한 연구소 STcube Pharmaceutical에서 연구를 총괄하고 있으며, 해당 법인은 에스티큐브의 100% 자회사로 R&D 핵심기지로 활용되고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 에스티큐브 소개 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제 시장에서 혁신신약 중심의 글로벌 바이오기업을 목표로 하고 있다. 최근 면역관문억제제 시장은 최근 빠르게 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자들이 혜택을 받지 못하고 있다. 이러한 언맷니즈(Unmet Needs) 환자들에게 효과를 높이고자 최근 다양한 병용요법들이 시도되고 있다. 그러나 이 역시도 새로운 치료법의 큰 틀에서 단독요법의 개발은 미진한 상황이다.
이에 따라 에스티큐브에서는 First-in-class 영역의 BTN1A1(Novel Immunecheck point)을 타깃하는 면역관문억제제(hSTC810) 개발을 필두로, Best-in-class 영역 타깃 개발에 매진하고 있다.
Q. 에스티큐브 플랫폼 기술 경쟁력은
▲Platform1 : In vivo RNAi ICP Target Discovery Platform
플랫폼1은 종양미세환경내에서 또는 항암치료 중 종양미세환경내에서 실제적으로 작용하는 Immune checkpoint(면역관문)를 잠재적 Immune checkpoint에서 찾아가는 In vivo screening 플랫폼이다.
먼저 잠재적 면역관문제들의 발현을 조절하는 RNA interference(RNAi) 방법을 사용해 T cell에서의 Immune checkpoint의 발현을 ex vivo상태에서 조절하고, 다음으로 Adoptive transfer(입양전이) 방법으로 Immune checkpoint의 발현이 조절된 T cell을 쥐에게 주입하고 종양미세환경에서 표준 항암요법(화학요법 및 방사선 요법 등) 중 작용하는 Immune checkpoint를 최신의 면역학적, 분자생물학적 기술을 통해 분석해내는 방법이다.
해당 플랫폼은 MD Anderson Cancer Center(엠디 앤더슨 암센터)와 공동으로 개발했고, 면역관문단백질의 기능을 할 것으로 예상되는 다양한 RNAi library를 가지고 실험을 진행해 의미 있는 기능을 가진 Immune checkpoint를 발굴했다.
▲Platform2 : Glycosylation-specific Antibody Development Platform
플랫폼2는 플랫폼1에서 찾아진 ICP를 가지고 항체 약물로 개발하기 위한 플랫폼이다.
MD Anderson Cancer Center와 공동연구를 통해 Immune checkpoint의 당화가 해당 단백질들의 역할에 중요하다는 것을 밝혀냈다. 이 당화는 Immune checkpoint의 안정성을 유지하고 Immune checkpoint 상호 간의 Interaction(상호작용)에서 필수요건이다. 에스티큐브가 개발하는 항체는 단백질에 결합해 단백질의 기능을 하지 못하게 하는 Antagonist(길항제)로서 단백질의 당화 부위를 포함해 결합한다. 정상조직과 종양 내의 Immune checkpoint의 당화 정도 차이로 인해 당사의 glycol-specific antibody는 독성은 최소화하고 효과는 극대화했다.
▲Platform3 : ICP Functional Assay Platform
면역관문억제제를 개발하려면 다양한 실험기법이 요구된다. 미국 연구소에서는 면역계에 관여하는 단백질 여부, 암세포 작용 여부 등, 다양한 면역관문억제제의 기능 검증에 필요한 In vitro 실험 기법과 In vivo 실험 기법을 세팅했고, 이 플랫폼을 통해 신속한 확인이 가능한 경쟁력을 가지고 있다.
Q. 신약 후보 파이프라인 hSTC810(면역관문억제제) 특징은
BTN1A1은 유지방구의 형성, 분비, 안정화에 관련된 단백질로만 알려졌었다. 2014년 Nature Review Immunology를 통해 면역조절자로서의 부티로필린(Buthyrophilin)이 소개됐고, PD-L1과 같은 B7계열과 구조적 상동성을 지니고 있다는 것이 밝혀졌다.
현재 블록버스터인 PD-1 항체도 임상시험 시작 전까지 관련 논문이 제한적이었으나, 임상시험 시 나타난 결과로 후속 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 특히 부티로필린 패밀리 중 BTN1A1에 대해 본격적으로 실험을 진행한 것은 에스티큐가 최초로, 새로운 면역 관문단백질로 식별된 BTN1A1의 작용 기전을 조사하기 위해 개념 증명 시험을 수차례 설계해 실시했다.
BTN1A1이 면역관문단백질에 대한 잠재적 표적임을 확인한 후, 정상 조직과 종양 조직 및 면역 세포에서 BTN1A1의 발현을 평가했고, 이 결과를 바탕으로 BTN1A1이 다양한 종양에서 면역 관문으로서 작용 가능성을 입증했다.
이에 따라 에스티큐브가 개발한 hSTC810는 BTN1A1에 결합해 BTN1A1과 그 리간드의 상호작용을 차단해 면역세포의 활성화를 통해 암세포를 사멸시키는 기전을 가지고 있다.
추가로 지금까지 진행된 다수의 PD-1/PD-L1 차단에 대한 임상시험 결과를 보면, 전체 생존율이 유의하게 개선됐으나, 진행성 및 전이성 질환이 있는 일부 환자는 객관적 반응률이 약 30%로 나왔다. 또한 일부 환자는 유의미한 유익성이 있었으나, 대부분 환자는 질병이 진행됐다. 이런 결과로 볼 때 진행성 종양이 있거나, 기존 면역요법에 반응하지 않는 환자에 대해서는 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 잔존하는 것을 알 수 있다.
특히 BTN1A1은 PD-L1과의 발현이 배타적으로 나타나므로 PD-1/PD-L1 항체가 듣지 않는 암환자를 대상으로 hSTC810 항체 치료를 적용할 수 있다는 근거를 확보했다.
Q. hSTC810 비임상시험 결과 및 연구 현황은
BTN1A1은 두경부 편평세포암(HNSCC), 방광암 및 비소세포폐암(NSCLC)을 포함해 여러 종류의 종양에서 높게 발현됐으며, BTN1A1과 PD-L1 간의 발현 패턴은 배타적 발현을 나타냈다.
hSTC810의 약리학은 항원결정인자(에피토프) 맵핑, 결합 특성, 수용체 점유 평가, 시험관 내 다양한 종양 세포 및 생체 내 종양 모델에 미치는 영향까지 In vivo 및 In vitro 시험으로 평가했다. hSTC810는 BTN1A1-매개 PC3 세포 사멸 억제 효과를 농도 의존적 방식으로 회복시켰으며 이는 BTN1A1 억제를 통해 잠재적 항암 활성을 가질 수 있음을 나타냈다.
인간화 마우스 모델에서 hSTC810을 투여한 결과, A549의 종양 성장이 감소하기 시작해 54일에는 종양 성장을 유의하게 44% 억제했다. A549세포주는 Cold tumor로 PD-L1 항체에 대한 A549의 종양 감소는 0%에 가까운 데 비해 hSTC810은 44%의 종양 성장 억제를 나타냈다. 이 결과는 hSTC810가 항암제로서의 효능을 나타낸 것이다.
Q. hSTC810 임상시험 진행 현황은
현재까지 BTN1A1을 대상으로 한 의약품이 개발되거나 임상시험이 진행된 바 없으며, 에스티큐브에서 개발한 BTN1A1 항체인 hSTC810가 최초 임상시험을 실시할 예정이다. 지난 2021년 임상 1상 진행을 위해 미국과 한국에서 IND 신청을 해 지난 1월 FDA에 승인을 받았으며, 오는 4월경에는 식품의약품안전처 승인이 예상된다.
특히 지난해 식약처로부터 유전자재조합의약품 맞춤형 상담 지원사업에 선정돼 6월과 10월 사전상담을 진행해 조언을 받았다. 지난해 9월에는 미국 FDA와 사전상담미팅(Pre-IND type B)을 통해 사전 자료를 검토받았고, 별다른 이슈 없이 2일 뒤 회의록을 전달받았다.
현재 한국 임상시험 기관에서는 IRB 승인을 받았고, 미국 임상시험 기관에서는 IRB를 진행하고 있다. 오는 4월에 첫 임상시험 대상자를 모집할 예정이며, 3+3 방식으로 hSTC810에 대한 용량 증량을 진행할 예정이다.
BTN1A1에 대한 정보가 제한적이므로 BTN1A1 발현에 대한 정보를 취득해 각 암종에 대한 발현율 및 약동학, 약력학적 정보를 확보하고자 백필군(Backfill cohort) 모집을 계획하고 있다.
Q. 엠디 앤더슨 암센터와 공동 개발한 'hSTM418(면역관문억제제)' 특징은
항체 hSTM418는 PD-1 억제에 따른 면역기전 회복 및 T 세포 활성화를 통한 암세포를 공격하는 작용기전을 가지고 있으나, 당화된 PD-1을 타깃한다는 것에서 차별점이 있다.
당화된 PD-1은 안정성이 강화돼 세포 표면에 장기간 머무른다는 사실을 발견했고, PD-1의 당화 부위 중 N58 부위가 특히 PD-L1과 더욱 강력하게 결합한다는 사실을 밝혀냈다. 이를 통해 당화된 PD-1을 특이적으로 인지하는 STM418을 개발했고, 동물실험을 통해 기존 PD-1 항체 보다 우수한 효과를 확인했다.
Q. hSTM418 비임상시험 결과 및 연구 진행 현황은
In vivo 실험을 통해 hSTM418을 투여한 마우스 군이 기존 판매되는 PD-1 항체를 투여한 군보다 유의하게 생존기간이 증가하고 종양침윤림프구(TIL)의 수도 증가하는 것을 확인했다. 이에 따라 에스티큐브에서는 hSTM418이 기존 승인받은 항체보다 나은 효능을 나타낼 것으로 기대하고 있다.
지난 2020년 7월부터 hSTM418에 대한 생산 세포주를 확립했고, 생산을 위한 공정 개발을 진행하고 있다.
Q. 신약후보 파이프라인 사업 계획은
기본적으로 신약을 개발해서 상업화하는 단계까지 접어드는 과정이 바이오텍 입장에서는 임상에서의 많은 비용과 장시간이 소요되는 점도 고려해야 할 사항이다.
오래전부터 미국,유럽 등에서의 바이오텍의 지위는 R&D에 중점을 두고 일정 성과가 도출되면 빅팜들과의 협업관계를 통해서 상업화 단계로 접어드는 게 통상적인 과정 중 하나였다. 또한 에스티큐브에서 개발하고 있는 면역관문억제제 시장도 같은 과정을 통해서 블록버스터급 약들이 상업화되기도 했다.
면역관문억제재 시장에서 기존 PD-1, PDL-1을 타깃하는 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등의 약이 상업화에 성공해 암 환자들에게 매우 의미있는 치료제로 지속해서 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자에게는 언맷니즈(Unmet Needs)가 존재하고 있다. 이런 상황에서 에스티큐브에서 개발한 hSTC810이 기존 PDx(PD-1 and PD-L1) Theray에 불응하는 환자에게 매우 의미있는 또 다른 백본(Backbone)이 될 것으로 기대하고 있다.
현재 에스티큐브도 보유하고 있는 파이프라인을 일정 기간 검증하는 단계로 접어들고 있다. hSTC810의 경우도 임상시험계획서 승인을 받고 임상 1상에서 독성 및 약물 Dose(투여량)를 결정하는 과정을 거치게 된다. 물론 그 과정에서 빅팜들과 전략적으로 다양한 방법을 가지고 기술이전 등을 논의하고자 한다.
현재에도 일부 빅팜들과 다양한 정보를 교환하고 상업화를 위한 전략적 접근을 지속적으로 해 나가고 있으며, 임상을 진행하는 기간에 매우 의미있는 결과들이 도출될 수 있을 것으로 기대하고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 미국에서 신약개발 연구 활동 장점과 한국과의 차이점이 있다면
한국도 바이오 강국 중 하나로, R&D 관점이나 바이오텍 입장에서 미국과의 현저한 차이를 느끼지 못하고 있다. 미국의 장점은 큰 시장성과 정보의 풍부성이라 생각한다. 이 또한 간격이 점점 좁혀지는 게 느껴지고 있다.
Q. 국내에서 신약개발 시 애로사항이 있다면
임상시험을 준비하면서 식약처와 FDA에서 바라보는 관점이 매우 다르다는 것을 느꼈다. 산업의 발전을 위해서는 다양한 시각에서 접근도 필요하다고 본다. 그러나 단순한 규제를 통한 접근 방식보다 다양한 접근을 통해 시간 및 비용을 단축시킬 수 있기를 희망하며, 정부 및 규제기관에서 산업에서와 같은 시각으로 바라봐 줬으면 한다. 이를 위해서 정부 및 규제기관에 다양하고 많은 전문가가 공존해야 하지 않을까 생각한다.
Q. 끝으로 전하고 싶은 말씀 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제를 개발하는 신약개발 전문 바이오텍으로, 그동안 많은 시간과 비용을 들여 지금까지 성장해 왔다고 생각한다. 현재 hSTC810이 임상에 진입하고 있고, 그 동안 수많은 전임상 연구에서 검증과 다양한 시도를 거쳤다. 바이오텍에서 에스티큐브 만큼 전임상 연구결과를 가지고 있는 바이오텍이 있을까 싶을 만큼 검증에 검증을 더했다. 그러므로 향후 임상에서의 결과가 더욱 기대된다.
또한 어느 분야나 비슷하겠지만, 바이오 분야는 열정을 가진 뛰어난 인재, 그리고 협업이 특히 중요한 분야다. 한국은 이 모든 요소를 가지고 있어, 앞으로도 세계 속에서 바이오 강국으로 더 많은 기여를 하리라 확신한다.
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[인터뷰]에스티큐브 "언맷니즈 충족 新면역항암제 임상 본격화…불응 환자 희망될 것"
유승한 CSO, 면역관문억제제 개발 플랫폼으로 독성 최소화 효과 극대화…hSTC810 4월 대상자 모집
- 권혁진 기자 hjkwon@yakup.com
- 입력 2022.03.08 06:00 수정 2022.12.11 12:58
"아직도 많은 고형암 환자에게는 언맷니즈(Unmet Needs)가 존재하고 있다. 이런 상황에서 에스티큐브에서 개발한 hSTC810이 기존 PDx Therapy에 불응하는 환자에게 매우 의미 있는 또 다른 백본(Backbone)이 될 것으로 기대하고 있다"
에스티큐브는 기존 면역관문억제제에 불응하는 암환자의 언맷니즈를 충족시킬 수 있는 새로운 기전의 면역관문억제제를 개발하고 있다. 지난 1월 FDA로부터 후보물질 'hSTC810'의 임상시험계획서를 승인받았으며, 오는 4월 임상시험 1상 대상자 모집에 나선다. 이에 약업신문은 미국법인 대표이사이자 연구소를 총괄하고 있는 유승한CSO(Chief Science Officer)에게 에스티큐브 신약개발 현황과 비전에 대해 전해 들었다.
유승한 CSO는 미국에 위치한 연구소 STcube Pharmaceutical에서 연구를 총괄하고 있으며, 해당 법인은 에스티큐브의 100% 자회사로 R&D 핵심기지로 활용되고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 에스티큐브 소개 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제 시장에서 혁신신약 중심의 글로벌 바이오기업을 목표로 하고 있다. 최근 면역관문억제제 시장은 최근 빠르게 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자들이 혜택을 받지 못하고 있다. 이러한 언맷니즈(Unmet Needs) 환자들에게 효과를 높이고자 최근 다양한 병용요법들이 시도되고 있다. 그러나 이 역시도 새로운 치료법의 큰 틀에서 단독요법의 개발은 미진한 상황이다.
이에 따라 에스티큐브에서는 First-in-class 영역의 BTN1A1(Novel Immunecheck point)을 타깃하는 면역관문억제제(hSTC810) 개발을 필두로, Best-in-class 영역 타깃 개발에 매진하고 있다.
Q. 에스티큐브 플랫폼 기술 경쟁력은
▲Platform1 : In vivo RNAi ICP Target Discovery Platform
플랫폼1은 종양미세환경내에서 또는 항암치료 중 종양미세환경내에서 실제적으로 작용하는 Immune checkpoint(면역관문)를 잠재적 Immune checkpoint에서 찾아가는 In vivo screening 플랫폼이다.
먼저 잠재적 면역관문제들의 발현을 조절하는 RNA interference(RNAi) 방법을 사용해 T cell에서의 Immune checkpoint의 발현을 ex vivo상태에서 조절하고, 다음으로 Adoptive transfer(입양전이) 방법으로 Immune checkpoint의 발현이 조절된 T cell을 쥐에게 주입하고 종양미세환경에서 표준 항암요법(화학요법 및 방사선 요법 등) 중 작용하는 Immune checkpoint를 최신의 면역학적, 분자생물학적 기술을 통해 분석해내는 방법이다.
해당 플랫폼은 MD Anderson Cancer Center(엠디 앤더슨 암센터)와 공동으로 개발했고, 면역관문단백질의 기능을 할 것으로 예상되는 다양한 RNAi library를 가지고 실험을 진행해 의미 있는 기능을 가진 Immune checkpoint를 발굴했다.
▲Platform2 : Glycosylation-specific Antibody Development Platform
플랫폼2는 플랫폼1에서 찾아진 ICP를 가지고 항체 약물로 개발하기 위한 플랫폼이다.
MD Anderson Cancer Center와 공동연구를 통해 Immune checkpoint의 당화가 해당 단백질들의 역할에 중요하다는 것을 밝혀냈다. 이 당화는 Immune checkpoint의 안정성을 유지하고 Immune checkpoint 상호 간의 Interaction(상호작용)에서 필수요건이다. 에스티큐브가 개발하는 항체는 단백질에 결합해 단백질의 기능을 하지 못하게 하는 Antagonist(길항제)로서 단백질의 당화 부위를 포함해 결합한다. 정상조직과 종양 내의 Immune checkpoint의 당화 정도 차이로 인해 당사의 glycol-specific antibody는 독성은 최소화하고 효과는 극대화했다.
▲Platform3 : ICP Functional Assay Platform
면역관문억제제를 개발하려면 다양한 실험기법이 요구된다. 미국 연구소에서는 면역계에 관여하는 단백질 여부, 암세포 작용 여부 등, 다양한 면역관문억제제의 기능 검증에 필요한 In vitro 실험 기법과 In vivo 실험 기법을 세팅했고, 이 플랫폼을 통해 신속한 확인이 가능한 경쟁력을 가지고 있다.
Q. 신약 후보 파이프라인 hSTC810(면역관문억제제) 특징은
BTN1A1은 유지방구의 형성, 분비, 안정화에 관련된 단백질로만 알려졌었다. 2014년 Nature Review Immunology를 통해 면역조절자로서의 부티로필린(Buthyrophilin)이 소개됐고, PD-L1과 같은 B7계열과 구조적 상동성을 지니고 있다는 것이 밝혀졌다.
현재 블록버스터인 PD-1 항체도 임상시험 시작 전까지 관련 논문이 제한적이었으나, 임상시험 시 나타난 결과로 후속 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 특히 부티로필린 패밀리 중 BTN1A1에 대해 본격적으로 실험을 진행한 것은 에스티큐가 최초로, 새로운 면역 관문단백질로 식별된 BTN1A1의 작용 기전을 조사하기 위해 개념 증명 시험을 수차례 설계해 실시했다.
BTN1A1이 면역관문단백질에 대한 잠재적 표적임을 확인한 후, 정상 조직과 종양 조직 및 면역 세포에서 BTN1A1의 발현을 평가했고, 이 결과를 바탕으로 BTN1A1이 다양한 종양에서 면역 관문으로서 작용 가능성을 입증했다.
이에 따라 에스티큐브가 개발한 hSTC810는 BTN1A1에 결합해 BTN1A1과 그 리간드의 상호작용을 차단해 면역세포의 활성화를 통해 암세포를 사멸시키는 기전을 가지고 있다.
추가로 지금까지 진행된 다수의 PD-1/PD-L1 차단에 대한 임상시험 결과를 보면, 전체 생존율이 유의하게 개선됐으나, 진행성 및 전이성 질환이 있는 일부 환자는 객관적 반응률이 약 30%로 나왔다. 또한 일부 환자는 유의미한 유익성이 있었으나, 대부분 환자는 질병이 진행됐다. 이런 결과로 볼 때 진행성 종양이 있거나, 기존 면역요법에 반응하지 않는 환자에 대해서는 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 잔존하는 것을 알 수 있다.
특히 BTN1A1은 PD-L1과의 발현이 배타적으로 나타나므로 PD-1/PD-L1 항체가 듣지 않는 암환자를 대상으로 hSTC810 항체 치료를 적용할 수 있다는 근거를 확보했다.
Q. hSTC810 비임상시험 결과 및 연구 현황은
BTN1A1은 두경부 편평세포암(HNSCC), 방광암 및 비소세포폐암(NSCLC)을 포함해 여러 종류의 종양에서 높게 발현됐으며, BTN1A1과 PD-L1 간의 발현 패턴은 배타적 발현을 나타냈다.
hSTC810의 약리학은 항원결정인자(에피토프) 맵핑, 결합 특성, 수용체 점유 평가, 시험관 내 다양한 종양 세포 및 생체 내 종양 모델에 미치는 영향까지 In vivo 및 In vitro 시험으로 평가했다. hSTC810는 BTN1A1-매개 PC3 세포 사멸 억제 효과를 농도 의존적 방식으로 회복시켰으며 이는 BTN1A1 억제를 통해 잠재적 항암 활성을 가질 수 있음을 나타냈다.
인간화 마우스 모델에서 hSTC810을 투여한 결과, A549의 종양 성장이 감소하기 시작해 54일에는 종양 성장을 유의하게 44% 억제했다. A549세포주는 Cold tumor로 PD-L1 항체에 대한 A549의 종양 감소는 0%에 가까운 데 비해 hSTC810은 44%의 종양 성장 억제를 나타냈다. 이 결과는 hSTC810가 항암제로서의 효능을 나타낸 것이다.
Q. hSTC810 임상시험 진행 현황은
현재까지 BTN1A1을 대상으로 한 의약품이 개발되거나 임상시험이 진행된 바 없으며, 에스티큐브에서 개발한 BTN1A1 항체인 hSTC810가 최초 임상시험을 실시할 예정이다. 지난 2021년 임상 1상 진행을 위해 미국과 한국에서 IND 신청을 해 지난 1월 FDA에 승인을 받았으며, 오는 4월경에는 식품의약품안전처 승인이 예상된다.
특히 지난해 식약처로부터 유전자재조합의약품 맞춤형 상담 지원사업에 선정돼 6월과 10월 사전상담을 진행해 조언을 받았다. 지난해 9월에는 미국 FDA와 사전상담미팅(Pre-IND type B)을 통해 사전 자료를 검토받았고, 별다른 이슈 없이 2일 뒤 회의록을 전달받았다.
현재 한국 임상시험 기관에서는 IRB 승인을 받았고, 미국 임상시험 기관에서는 IRB를 진행하고 있다. 오는 4월에 첫 임상시험 대상자를 모집할 예정이며, 3+3 방식으로 hSTC810에 대한 용량 증량을 진행할 예정이다.
BTN1A1에 대한 정보가 제한적이므로 BTN1A1 발현에 대한 정보를 취득해 각 암종에 대한 발현율 및 약동학, 약력학적 정보를 확보하고자 백필군(Backfill cohort) 모집을 계획하고 있다.
Q. 엠디 앤더슨 암센터와 공동 개발한 'hSTM418(면역관문억제제)' 특징은
항체 hSTM418는 PD-1 억제에 따른 면역기전 회복 및 T 세포 활성화를 통한 암세포를 공격하는 작용기전을 가지고 있으나, 당화된 PD-1을 타깃한다는 것에서 차별점이 있다.
당화된 PD-1은 안정성이 강화돼 세포 표면에 장기간 머무른다는 사실을 발견했고, PD-1의 당화 부위 중 N58 부위가 특히 PD-L1과 더욱 강력하게 결합한다는 사실을 밝혀냈다. 이를 통해 당화된 PD-1을 특이적으로 인지하는 STM418을 개발했고, 동물실험을 통해 기존 PD-1 항체 보다 우수한 효과를 확인했다.
Q. hSTM418 비임상시험 결과 및 연구 진행 현황은
In vivo 실험을 통해 hSTM418을 투여한 마우스 군이 기존 판매되는 PD-1 항체를 투여한 군보다 유의하게 생존기간이 증가하고 종양침윤림프구(TIL)의 수도 증가하는 것을 확인했다. 이에 따라 에스티큐브에서는 hSTM418이 기존 승인받은 항체보다 나은 효능을 나타낼 것으로 기대하고 있다.
지난 2020년 7월부터 hSTM418에 대한 생산 세포주를 확립했고, 생산을 위한 공정 개발을 진행하고 있다.
Q. 신약후보 파이프라인 사업 계획은
기본적으로 신약을 개발해서 상업화하는 단계까지 접어드는 과정이 바이오텍 입장에서는 임상에서의 많은 비용과 장시간이 소요되는 점도 고려해야 할 사항이다.
오래전부터 미국,유럽 등에서의 바이오텍의 지위는 R&D에 중점을 두고 일정 성과가 도출되면 빅팜들과의 협업관계를 통해서 상업화 단계로 접어드는 게 통상적인 과정 중 하나였다. 또한 에스티큐브에서 개발하고 있는 면역관문억제제 시장도 같은 과정을 통해서 블록버스터급 약들이 상업화되기도 했다.
면역관문억제재 시장에서 기존 PD-1, PDL-1을 타깃하는 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등의 약이 상업화에 성공해 암 환자들에게 매우 의미있는 치료제로 지속해서 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자에게는 언맷니즈(Unmet Needs)가 존재하고 있다. 이런 상황에서 에스티큐브에서 개발한 hSTC810이 기존 PDx(PD-1 and PD-L1) Theray에 불응하는 환자에게 매우 의미있는 또 다른 백본(Backbone)이 될 것으로 기대하고 있다.
현재 에스티큐브도 보유하고 있는 파이프라인을 일정 기간 검증하는 단계로 접어들고 있다. hSTC810의 경우도 임상시험계획서 승인을 받고 임상 1상에서 독성 및 약물 Dose(투여량)를 결정하는 과정을 거치게 된다. 물론 그 과정에서 빅팜들과 전략적으로 다양한 방법을 가지고 기술이전 등을 논의하고자 한다.
현재에도 일부 빅팜들과 다양한 정보를 교환하고 상업화를 위한 전략적 접근을 지속적으로 해 나가고 있으며, 임상을 진행하는 기간에 매우 의미있는 결과들이 도출될 수 있을 것으로 기대하고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 미국에서 신약개발 연구 활동 장점과 한국과의 차이점이 있다면
한국도 바이오 강국 중 하나로, R&D 관점이나 바이오텍 입장에서 미국과의 현저한 차이를 느끼지 못하고 있다. 미국의 장점은 큰 시장성과 정보의 풍부성이라 생각한다. 이 또한 간격이 점점 좁혀지는 게 느껴지고 있다.
Q. 국내에서 신약개발 시 애로사항이 있다면
임상시험을 준비하면서 식약처와 FDA에서 바라보는 관점이 매우 다르다는 것을 느꼈다. 산업의 발전을 위해서는 다양한 시각에서 접근도 필요하다고 본다. 그러나 단순한 규제를 통한 접근 방식보다 다양한 접근을 통해 시간 및 비용을 단축시킬 수 있기를 희망하며, 정부 및 규제기관에서 산업에서와 같은 시각으로 바라봐 줬으면 한다. 이를 위해서 정부 및 규제기관에 다양하고 많은 전문가가 공존해야 하지 않을까 생각한다.
Q. 끝으로 전하고 싶은 말씀 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제를 개발하는 신약개발 전문 바이오텍으로, 그동안 많은 시간과 비용을 들여 지금까지 성장해 왔다고 생각한다. 현재 hSTC810이 임상에 진입하고 있고, 그 동안 수많은 전임상 연구에서 검증과 다양한 시도를 거쳤다. 바이오텍에서 에스티큐브 만큼 전임상 연구결과를 가지고 있는 바이오텍이 있을까 싶을 만큼 검증에 검증을 더했다. 그러므로 향후 임상에서의 결과가 더욱 기대된다.
또한 어느 분야나 비슷하겠지만, 바이오 분야는 열정을 가진 뛰어난 인재, 그리고 협업이 특히 중요한 분야다. 한국은 이 모든 요소를 가지고 있어, 앞으로도 세계 속에서 바이오 강국으로 더 많은 기여를 하리라 확신한다.
에스티큐브는 기존 면역관문억제제에 불응하는 암환자의 언맷니즈를 충족시킬 수 있는 새로운 기전의 면역관문억제제를 개발하고 있다. 지난 1월 FDA로부터 후보물질 'hSTC810'의 임상시험계획서를 승인받았으며, 오는 4월 임상시험 1상 대상자 모집에 나선다. 이에 약업신문은 미국법인 대표이사이자 연구소를 총괄하고 있는 유승한CSO(Chief Science Officer)에게 에스티큐브 신약개발 현황과 비전에 대해 전해 들었다.
유승한 CSO는 미국에 위치한 연구소 STcube Pharmaceutical에서 연구를 총괄하고 있으며, 해당 법인은 에스티큐브의 100% 자회사로 R&D 핵심기지로 활용되고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 에스티큐브 소개 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제 시장에서 혁신신약 중심의 글로벌 바이오기업을 목표로 하고 있다. 최근 면역관문억제제 시장은 최근 빠르게 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자들이 혜택을 받지 못하고 있다. 이러한 언맷니즈(Unmet Needs) 환자들에게 효과를 높이고자 최근 다양한 병용요법들이 시도되고 있다. 그러나 이 역시도 새로운 치료법의 큰 틀에서 단독요법의 개발은 미진한 상황이다.
이에 따라 에스티큐브에서는 First-in-class 영역의 BTN1A1(Novel Immunecheck point)을 타깃하는 면역관문억제제(hSTC810) 개발을 필두로, Best-in-class 영역 타깃 개발에 매진하고 있다.
Q. 에스티큐브 플랫폼 기술 경쟁력은
▲Platform1 : In vivo RNAi ICP Target Discovery Platform
플랫폼1은 종양미세환경내에서 또는 항암치료 중 종양미세환경내에서 실제적으로 작용하는 Immune checkpoint(면역관문)를 잠재적 Immune checkpoint에서 찾아가는 In vivo screening 플랫폼이다.
먼저 잠재적 면역관문제들의 발현을 조절하는 RNA interference(RNAi) 방법을 사용해 T cell에서의 Immune checkpoint의 발현을 ex vivo상태에서 조절하고, 다음으로 Adoptive transfer(입양전이) 방법으로 Immune checkpoint의 발현이 조절된 T cell을 쥐에게 주입하고 종양미세환경에서 표준 항암요법(화학요법 및 방사선 요법 등) 중 작용하는 Immune checkpoint를 최신의 면역학적, 분자생물학적 기술을 통해 분석해내는 방법이다.
해당 플랫폼은 MD Anderson Cancer Center(엠디 앤더슨 암센터)와 공동으로 개발했고, 면역관문단백질의 기능을 할 것으로 예상되는 다양한 RNAi library를 가지고 실험을 진행해 의미 있는 기능을 가진 Immune checkpoint를 발굴했다.
▲Platform2 : Glycosylation-specific Antibody Development Platform
플랫폼2는 플랫폼1에서 찾아진 ICP를 가지고 항체 약물로 개발하기 위한 플랫폼이다.
MD Anderson Cancer Center와 공동연구를 통해 Immune checkpoint의 당화가 해당 단백질들의 역할에 중요하다는 것을 밝혀냈다. 이 당화는 Immune checkpoint의 안정성을 유지하고 Immune checkpoint 상호 간의 Interaction(상호작용)에서 필수요건이다. 에스티큐브가 개발하는 항체는 단백질에 결합해 단백질의 기능을 하지 못하게 하는 Antagonist(길항제)로서 단백질의 당화 부위를 포함해 결합한다. 정상조직과 종양 내의 Immune checkpoint의 당화 정도 차이로 인해 당사의 glycol-specific antibody는 독성은 최소화하고 효과는 극대화했다.
▲Platform3 : ICP Functional Assay Platform
면역관문억제제를 개발하려면 다양한 실험기법이 요구된다. 미국 연구소에서는 면역계에 관여하는 단백질 여부, 암세포 작용 여부 등, 다양한 면역관문억제제의 기능 검증에 필요한 In vitro 실험 기법과 In vivo 실험 기법을 세팅했고, 이 플랫폼을 통해 신속한 확인이 가능한 경쟁력을 가지고 있다.
Q. 신약 후보 파이프라인 hSTC810(면역관문억제제) 특징은
BTN1A1은 유지방구의 형성, 분비, 안정화에 관련된 단백질로만 알려졌었다. 2014년 Nature Review Immunology를 통해 면역조절자로서의 부티로필린(Buthyrophilin)이 소개됐고, PD-L1과 같은 B7계열과 구조적 상동성을 지니고 있다는 것이 밝혀졌다.
현재 블록버스터인 PD-1 항체도 임상시험 시작 전까지 관련 논문이 제한적이었으나, 임상시험 시 나타난 결과로 후속 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 특히 부티로필린 패밀리 중 BTN1A1에 대해 본격적으로 실험을 진행한 것은 에스티큐가 최초로, 새로운 면역 관문단백질로 식별된 BTN1A1의 작용 기전을 조사하기 위해 개념 증명 시험을 수차례 설계해 실시했다.
BTN1A1이 면역관문단백질에 대한 잠재적 표적임을 확인한 후, 정상 조직과 종양 조직 및 면역 세포에서 BTN1A1의 발현을 평가했고, 이 결과를 바탕으로 BTN1A1이 다양한 종양에서 면역 관문으로서 작용 가능성을 입증했다.
이에 따라 에스티큐브가 개발한 hSTC810는 BTN1A1에 결합해 BTN1A1과 그 리간드의 상호작용을 차단해 면역세포의 활성화를 통해 암세포를 사멸시키는 기전을 가지고 있다.
추가로 지금까지 진행된 다수의 PD-1/PD-L1 차단에 대한 임상시험 결과를 보면, 전체 생존율이 유의하게 개선됐으나, 진행성 및 전이성 질환이 있는 일부 환자는 객관적 반응률이 약 30%로 나왔다. 또한 일부 환자는 유의미한 유익성이 있었으나, 대부분 환자는 질병이 진행됐다. 이런 결과로 볼 때 진행성 종양이 있거나, 기존 면역요법에 반응하지 않는 환자에 대해서는 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 잔존하는 것을 알 수 있다.
특히 BTN1A1은 PD-L1과의 발현이 배타적으로 나타나므로 PD-1/PD-L1 항체가 듣지 않는 암환자를 대상으로 hSTC810 항체 치료를 적용할 수 있다는 근거를 확보했다.
Q. hSTC810 비임상시험 결과 및 연구 현황은
BTN1A1은 두경부 편평세포암(HNSCC), 방광암 및 비소세포폐암(NSCLC)을 포함해 여러 종류의 종양에서 높게 발현됐으며, BTN1A1과 PD-L1 간의 발현 패턴은 배타적 발현을 나타냈다.
hSTC810의 약리학은 항원결정인자(에피토프) 맵핑, 결합 특성, 수용체 점유 평가, 시험관 내 다양한 종양 세포 및 생체 내 종양 모델에 미치는 영향까지 In vivo 및 In vitro 시험으로 평가했다. hSTC810는 BTN1A1-매개 PC3 세포 사멸 억제 효과를 농도 의존적 방식으로 회복시켰으며 이는 BTN1A1 억제를 통해 잠재적 항암 활성을 가질 수 있음을 나타냈다.
인간화 마우스 모델에서 hSTC810을 투여한 결과, A549의 종양 성장이 감소하기 시작해 54일에는 종양 성장을 유의하게 44% 억제했다. A549세포주는 Cold tumor로 PD-L1 항체에 대한 A549의 종양 감소는 0%에 가까운 데 비해 hSTC810은 44%의 종양 성장 억제를 나타냈다. 이 결과는 hSTC810가 항암제로서의 효능을 나타낸 것이다.
Q. hSTC810 임상시험 진행 현황은
현재까지 BTN1A1을 대상으로 한 의약품이 개발되거나 임상시험이 진행된 바 없으며, 에스티큐브에서 개발한 BTN1A1 항체인 hSTC810가 최초 임상시험을 실시할 예정이다. 지난 2021년 임상 1상 진행을 위해 미국과 한국에서 IND 신청을 해 지난 1월 FDA에 승인을 받았으며, 오는 4월경에는 식품의약품안전처 승인이 예상된다.
특히 지난해 식약처로부터 유전자재조합의약품 맞춤형 상담 지원사업에 선정돼 6월과 10월 사전상담을 진행해 조언을 받았다. 지난해 9월에는 미국 FDA와 사전상담미팅(Pre-IND type B)을 통해 사전 자료를 검토받았고, 별다른 이슈 없이 2일 뒤 회의록을 전달받았다.
현재 한국 임상시험 기관에서는 IRB 승인을 받았고, 미국 임상시험 기관에서는 IRB를 진행하고 있다. 오는 4월에 첫 임상시험 대상자를 모집할 예정이며, 3+3 방식으로 hSTC810에 대한 용량 증량을 진행할 예정이다.
BTN1A1에 대한 정보가 제한적이므로 BTN1A1 발현에 대한 정보를 취득해 각 암종에 대한 발현율 및 약동학, 약력학적 정보를 확보하고자 백필군(Backfill cohort) 모집을 계획하고 있다.
Q. 엠디 앤더슨 암센터와 공동 개발한 'hSTM418(면역관문억제제)' 특징은
항체 hSTM418는 PD-1 억제에 따른 면역기전 회복 및 T 세포 활성화를 통한 암세포를 공격하는 작용기전을 가지고 있으나, 당화된 PD-1을 타깃한다는 것에서 차별점이 있다.
당화된 PD-1은 안정성이 강화돼 세포 표면에 장기간 머무른다는 사실을 발견했고, PD-1의 당화 부위 중 N58 부위가 특히 PD-L1과 더욱 강력하게 결합한다는 사실을 밝혀냈다. 이를 통해 당화된 PD-1을 특이적으로 인지하는 STM418을 개발했고, 동물실험을 통해 기존 PD-1 항체 보다 우수한 효과를 확인했다.
Q. hSTM418 비임상시험 결과 및 연구 진행 현황은
In vivo 실험을 통해 hSTM418을 투여한 마우스 군이 기존 판매되는 PD-1 항체를 투여한 군보다 유의하게 생존기간이 증가하고 종양침윤림프구(TIL)의 수도 증가하는 것을 확인했다. 이에 따라 에스티큐브에서는 hSTM418이 기존 승인받은 항체보다 나은 효능을 나타낼 것으로 기대하고 있다.
지난 2020년 7월부터 hSTM418에 대한 생산 세포주를 확립했고, 생산을 위한 공정 개발을 진행하고 있다.
Q. 신약후보 파이프라인 사업 계획은
기본적으로 신약을 개발해서 상업화하는 단계까지 접어드는 과정이 바이오텍 입장에서는 임상에서의 많은 비용과 장시간이 소요되는 점도 고려해야 할 사항이다.
오래전부터 미국,유럽 등에서의 바이오텍의 지위는 R&D에 중점을 두고 일정 성과가 도출되면 빅팜들과의 협업관계를 통해서 상업화 단계로 접어드는 게 통상적인 과정 중 하나였다. 또한 에스티큐브에서 개발하고 있는 면역관문억제제 시장도 같은 과정을 통해서 블록버스터급 약들이 상업화되기도 했다.
면역관문억제재 시장에서 기존 PD-1, PDL-1을 타깃하는 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등의 약이 상업화에 성공해 암 환자들에게 매우 의미있는 치료제로 지속해서 성장하고 있으나, 아직도 많은 고형암 환자에게는 언맷니즈(Unmet Needs)가 존재하고 있다. 이런 상황에서 에스티큐브에서 개발한 hSTC810이 기존 PDx(PD-1 and PD-L1) Theray에 불응하는 환자에게 매우 의미있는 또 다른 백본(Backbone)이 될 것으로 기대하고 있다.
현재 에스티큐브도 보유하고 있는 파이프라인을 일정 기간 검증하는 단계로 접어들고 있다. hSTC810의 경우도 임상시험계획서 승인을 받고 임상 1상에서 독성 및 약물 Dose(투여량)를 결정하는 과정을 거치게 된다. 물론 그 과정에서 빅팜들과 전략적으로 다양한 방법을 가지고 기술이전 등을 논의하고자 한다.
현재에도 일부 빅팜들과 다양한 정보를 교환하고 상업화를 위한 전략적 접근을 지속적으로 해 나가고 있으며, 임상을 진행하는 기간에 매우 의미있는 결과들이 도출될 수 있을 것으로 기대하고 있다.
▲에스티큐브 유승한 미국법인 대표이사, CSO
Q. 미국에서 신약개발 연구 활동 장점과 한국과의 차이점이 있다면
한국도 바이오 강국 중 하나로, R&D 관점이나 바이오텍 입장에서 미국과의 현저한 차이를 느끼지 못하고 있다. 미국의 장점은 큰 시장성과 정보의 풍부성이라 생각한다. 이 또한 간격이 점점 좁혀지는 게 느껴지고 있다.
Q. 국내에서 신약개발 시 애로사항이 있다면
임상시험을 준비하면서 식약처와 FDA에서 바라보는 관점이 매우 다르다는 것을 느꼈다. 산업의 발전을 위해서는 다양한 시각에서 접근도 필요하다고 본다. 그러나 단순한 규제를 통한 접근 방식보다 다양한 접근을 통해 시간 및 비용을 단축시킬 수 있기를 희망하며, 정부 및 규제기관에서 산업에서와 같은 시각으로 바라봐 줬으면 한다. 이를 위해서 정부 및 규제기관에 다양하고 많은 전문가가 공존해야 하지 않을까 생각한다.
Q. 끝으로 전하고 싶은 말씀 부탁드린다.
에스티큐브는 면역관문억제제를 개발하는 신약개발 전문 바이오텍으로, 그동안 많은 시간과 비용을 들여 지금까지 성장해 왔다고 생각한다. 현재 hSTC810이 임상에 진입하고 있고, 그 동안 수많은 전임상 연구에서 검증과 다양한 시도를 거쳤다. 바이오텍에서 에스티큐브 만큼 전임상 연구결과를 가지고 있는 바이오텍이 있을까 싶을 만큼 검증에 검증을 더했다. 그러므로 향후 임상에서의 결과가 더욱 기대된다.
또한 어느 분야나 비슷하겠지만, 바이오 분야는 열정을 가진 뛰어난 인재, 그리고 협업이 특히 중요한 분야다. 한국은 이 모든 요소를 가지고 있어, 앞으로도 세계 속에서 바이오 강국으로 더 많은 기여를 하리라 확신한다.
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