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Pravastatin과 Bezafibrate -횡문근융해증- Bezafibrate Bezafibrate는 fibrate계에 속하며 그 주된 작용은 트리글리세리드의 저하작용으로 다른 fibrate계약제에 비하면 콜레스테롤 저하효과가 약간 강한 것이 특징이다. 다른 fibrate계약제로는 clofibrate, aluminum clofibrate, simfibrate, clinofibrate 등이 있다. 작용기전은 다양한데 간장에서 VLDL합성억제, 말초조직에서 유리지방산 방출억제작용, 담즙에의 콜레스테롤 배설촉진, 간장에서 콜레스테롤 합성억제 등이 보고되고 있다. 지방저하효과도 있어, bezafibrate 400∼600㎎/day의 투여로 TG를 30∼80% 저하시키고 T-Chol도 10∼30% 저하시켰다는 보고가 있다. HDL콜레스테롤은 12% 이상의 상승을 기대할 수 있어 동맥경화 예방차원에서 지질개선효과도 기대된다. 본제는 경구투여 후 약 4시간 후면 최고혈중농도에 달하고 반감기는 약 3시간, 요중배설률은 bezafibrate에서 48시간에 69%, clofibrate에서는 24시간에 98%인데 비해서 clinofibrate에서는 거의 1% 이하로 본제만이 요중배설이 거의 인정되지 않는다. Pravastatin 1978년 방선균의 일종인 Nocardia autotrophica의 추출물 중에 콜레스테롤合成律速酵素인 HMG-CoA환원효소를 특이적으로 저해하는 물질이 일본에서 발견되었다. 이 유도체가 1989년에 발매된 pravastatin이다. 본약제는 HMG-CoA와 유사구조를 갖기 때문에 이와 길항하여 HMG-CoA환원효소활성을 특이적으로 저해하여 콜레스테롤 합성을 억제한다. 구조적 특징은 데카린환 6位에 親水性의 水酸基를 갖는 것과 랙톤체의 開環體가 나트륨염으로서 경구투여되기 때문에 수용성에서 그 자체가 저해활성을 갖는 것이다. 水樣性이기 때문에 臟器親和性은 특이적 수용체를 매개로 하여 간장, 소장에 비교적 선택적으로 흡수되는 것이 보인다. 다른 장기의 흡수가 적기 때문에 호르몬생산 臟器에는 거의 영향을 주지 않는다. Pravastatin은 경구투여 후 신속하게 흡수되어 약 50분 후면 최고 혈중농도에 달하고 혈중반감기는 약 1.8시간이다. LDL수용체의 반감기는 약 24시간으로 길기 때문에 1일 1회 투여로 충분한 효과를 발휘한다. 배설은 주로 담즙이고 요중으로 배설은 24시간에 겨우 10% 이하로 신기능저하례에서도 비교적 안심하고 사용할 수 있다. 상호작용 기전 현재 pravastatin과 bezafibrate가 상호작용하여 횡문근융해증을 일으킨다는 근거는 없다. 오히려 양자 모두가 횡문근융해증을 부작용으로 갖고 있기 때문에 발현빈도가 상승하는 것으로 추정된다. 일본 부작용조사에서 Pravasstatin 단독 투여의 부작용으로 횡문근융해증이 나타나는 것은 1차례 보고되었는데, 이 경우는 크레아티닌이 10.9㎎/㎗로 뚜렷한 신기능장애를 보였다. 토끼에게 simvastatin을 대량투여한 실험적 관찰이 있었는데, 혈중 CPK의 상승에 비해서 근육의 조직학적 변화가 경미했기 때문에 CPK의 상승은 근육조직에서의 유출에 의한 것으로 추정된다. 또, 筋電圖에서는 myotonic discharge가 인정되기 때문에 근세포막의 장애가 강하게 나타되고 있다. 그밖에도 콜레스테롤 합성의 최종부산물인 유비키논의 감소에 의한 미토콘드리아의 기능이상을 매개한 근장애라는 보고도 있는데 반드시 유비키논의 저하와 근장애의 정도가 일치하지 않고 오히려 否定的이다. 한편 bezafibrate에 의한 횡문근융해증은 병리학적 검토에서 근병변의 주체는 T-tubules, sarcoplamic reticulm 등의 이상이다. 발생기전은 아직 명확하지 않지만 미토콘드리아를 매개로 한 지질대사이상에 의해 이와 같은 조직학적 변화를 일으키는 것으로 추정된다. Fibrate계약제는 혈중에서는 알부민과 결합하여 존재하는데 이와 같은 근육장애는 유리형의 fibrate에 의한 것으로 추정된다. 네프로제증후군이나 간장애 등 알부민이 저하되는 질환에서는 유리형의 fibrate의 증가에 동반, 이와 같은 종류의 부작용이 다발하는 것으로 생각된다. 부작용 조사에서 Pravastatin과 bezafibrate 병용에 따른 횡문근융해증이 나타난 것은 7차례 보고되었는데 이중 적어도 4차례는 신기능장애를 동반하고 있어 반드시 병용이 이와 같은 종류의 부작용을 증강한다고 단언할 수 없다. 대책 Fibrate계에 의한 부작용은 용량의존성으로 앞에서도 설명한 것과 같이 신배설형이기 때문에 신기능이 저하한 환자는 혈중농도가 상승하여 횡문근융해증이 출현하기 쉬워진다. 따라서 크레아티닌이 2.5㎎/㎗ 이상인 경우는 fibrate계약제는 금기이다. 또한 크레아티닌이 1.5㎎/㎗이상이면 신중투여해야 하는데 가능하면 피해야 한다. 이점은 HMG-CoA환원효소저해제도 같은 주의가 필요하며 특히 양자 병용에서는 크레아티닌 1.5㎎/㎗ 이상을 금기로 해야 할 것이다. 또, 전술한 것과 같이 알부민의 저하와 같은 병태(간경변이나 네프로제증후군 등)에서도 용량을 감량할 필요가 있다. 유사작용 약제 이밖의 횡문근융해증을 일으키는 것으로는 다음과 같은 것이 있다. 로바스타틴 단독 투여에서 횡문근융해증의 발증률은 0.15%인데 비해서 로바스타틴과 사이클로스폴린과의 병용에서는 약 28%, 니코틴산과 로바스타틴에서는 2%로 상당히 높은 비율로 발현한다는 것이 보고되고 있다. 현재 pravastatin이나 simvastatin은 다른 약제와 병용에 의한 횡문근융해증에 대한 조사가 충분하지 않다. 이밖에도 로바스타틴과 에리슬로마이신의 병용에서도 횡문근융해증의 부작용이 보고되고 있다. 아직 조사가 충분하다고는 할 수 없지만 항히스타민제, 향정신제, 항생물질, β-차단제, 스테로이드, 항암제 등의 단독투여에 의한 횡문근융해증도 보고되고 있기 때문에 이들 약물과의 병용에는 주의가 필요하다. 기타 부작용 ①Pravastatin제제: 피부증상으로 발진, 가려움 등이 나타나는 경우가 많다. 소화기증상으로는 오심, 구토, 변비, 복통, 간기능장애가 출현하는 경우가 있다. 임상적으로 문제가 되는 것은 간장애인데 그 발생빈도는 약 2%이다. ②Bezafibrate: Clofibrate의 유도체인데 clofibrate에 비하여 부작용은 적다. 주된 부작용은 식욕부진, 구역질, 심와부통, 복부팽만감, 설사, 구내염, 발진 및 간기능장애가 있다. 보통 증상이나 이상치가 가볍기 때문에 일과성의 가벼운 것이 대부분이다. 또 담즙으로 콜레스테롤의 배설을 촉진하기 때문에 담석증이나 소화관 악성종양의 증가가 우려된다. 혈중에서는 알부민과 결합하기 때문에 알부민과 결합하는 다른 약제의 작용을 증강한다. 그중에서도 설포닐뇨소제나 와파린의 작용을 증강하므로 이들 약제와 병용에는 충분한 주의가 필요하다.

최선례 2000.05.18

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