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안전성정보 <124>

상호작용 NSAIDs와 methotrexate의 병용으로 급성신부전 및 골수억제가 일어날 수 있다. Methotrexate Methotrexate는 엽산대사 주요 효소인 dihydrofolate reductase와 결합하여 보효소를 저하시키고 dTMP의 생성을 저해시키는 결과 DNA합성을 저해한다. Methotrexate는 세포의 S기에 특이적으로 殺細胞효과를 나타낸다. Doubling time이 짧고 종양세포에 효과를 잘 나타내는데 골수세포 등 doubling time이 짧은 정상세포도 당연히 장애를 받는다. Methotrexate는 종양에는 high dose가 만성관절류마티즘이나 건선(乾癬)에는 low dose가 사용된다. 혈중에서 약 50%는 단백과 결합한 상태이어서 단백결합능력을 경합하는 약제를 병용하면 약리동태에 영향을 준다. Methotrexate는 거의 48시간 이내에 미변화체인 채로 일부는 7-OH-methotrexate로서 신속하게 신장으로 배설된다. 여기에는 사구체여과 이외에 근위뇨세관에서의 분비가 관여하고 있다. 부작용으로서는 뇨의 pH가 저하하여 생기는 것으로 뇨세관에서의 결정화에 의한 신독성, 골수억제, 구내염 등이 있다. NSAIDs 스테로이드핵을 갖지는 않지만 약리학적으로 스테로이드제와 유사한 항염증작용을 하는 약물의 총칭이다. 최근에는 항염증효과만이 아니라 백혈구기능저해작용, 면역기구에 미치는 작용도 주목되고 있다. NSAIDs는 크게 구분하면 산성, 염기성, 중성으로 나눌 수 있다. 또한 산성인 것은 화학구조에 따라 아릴산계(디클로페낙나트륨, 설린닥, 인도메타신 등), 프로피온산계(이브프로펜, 나프로센, 록소프로펜 등), 옥시캄계(피록시캄, 테녹시캄 등) 등 6군으로 분류된다. 주된 작용기전은 사이클로옥시게나제 활성을 저해하여 프로스타글란딘 작용의 생합성을 억제하는 것인데 이 부작용을 경감할 목적으로 직접작용하여 위점막장애를 줄인 프로트럭이나 신장에서 활성체의 배설이 적은 설린닥, 테녹시캄 등도 만들어지고 있다. 상호작용 NSAIDs와 methotrexate의 상호작용이 모든 환자에게 출현하는 것은 아니다. 그러나 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 아스피린 등의 대부분의 NSAIDs에서 methotrexate와 병용 부작용이 보고되고 있다. 부작용으로는 급성신부전, 범혈구감소증, 점막궤양, 설사, 구토, 간기능장애, 황달, 발열, 정신혼란 등이 있다. 기전으로는 NSAIDs에 의해 프로스타글란딘 E2나 프로스타사이클린 등이 감소, 신혈류량의 감소로 methotrexate의 腎배설 저하를 일으켜 혈중의 methoterxate의 농도가 상승하는 것을 생각할 수 있다. 그러나 그뿐 아니라 예를들면 methotrexate 자체는 혈청단백결합은 30∼70%로 그다지 높지 않지만 methotrexate의 주요대사산물인 7-OH-methotrexate는 91∼93%로 고도의 단백결합능력을 갖고 있어서 NSAIDs가 methotrexate를 혈청단백에서 배제시킬 가능성도 지적되고 있다. 또, NSAIDs와 methotrexate는 뇨세관에서 분비는 같은 경로를 사용하고 있어 양자의 경합에 의한 클리어란스의 저하도 생각할 수 있다. 약리동태 검토에서는 만성관절류마티즘에서 low dose의 methotrexate를 투여받는 환자의 NSAIDs의 투여 유무의 영향은 거의 없었다는 보고가 있었는데 최근에는 적지만 살리실산, 이부프로펜, 나프록센에서는 methotrexate의 클리어란스를 감소시킨다는 보고도 있다. 부작용이 모든 병용환자에 출현하는 것이 아니라 특이체질에 관여하는 것으로 보이지만, 병용은 잠재적인 methotrexate 중독을 부르는 것으로 보고 주의해야 한다. 대책 최근, 악성종양만이 아니라 건선이나 만성관절류마티즘에도 methotrexate를 사용하게 되어 NSAIDs가 병용되는 일이 많아졌다. 상술한 것과 같이 문헌적으로는 methotrexate와 NSAIDs는 상호작용을 미칠 가능성이 있지만 반드시 양자의 병용이 금기는 아니다. 어떤 환자에게 일어날지 예상할 수 없는 경우도 있어 상호작용을 항상 염두에 두고 정기적으로 혈중치, 신기능, 간기능을 모니터하는 것이 중요하다. 물론, NSAIDs를 복용하고 있는 환자에게는 methotrexate의 투여량을 줄이든지 만성관절류 마티즘환자에서 methotrexate를 주 1회 복용하고 있는 경우는 속효성의 NSAIDs로 바꿔 methotrexate 직전에만 NSAIDs의 병용을 멈추든지 high dose의 methotrexate를 치료하기 전 10일 정도는 가능하면 NSAIDs를 중지하는 등의 시도가 중요하다. 또, 뇨를 알칼리로 하여 수분을 충분히 보급하는 것은 methotrexate에 의한 신장애를 경감시킬 수 있다. 실제로 부작용이 일어난 경우는 약제를 중지하고 대증요법과 함께 로이코보린에 의한 엽산풀 고갈을 해소하는 등의 노력을 한다. 유사작용 약제 NSAIDs는 흡수억제, 단백결합길항, 간내 약물대사효소 유도 또는 저해, 신배설, 약력학적 상호작용 등에서 대부분의 약제와 상호작용을 하는 것으로 알려져 있다. 예를들면 NSAIDs는 알부민 등의 혈청단백과 강하게 결합하므로 다른 약물과 상호작용에서 결합하지 않았던 약물의 농도에 관여하여 증상이 나타나는 경우가 많다. 또, NSAIDs와 유사한 부작용 특히 골수억제나 신장애를 일으키기 쉬운 약과 병용은 피해야 한다. 그밖에 약물상호작용을 일으키기 쉬운 약제로는 아스피린과 와파린 또는 톨부타민이 있다. 이들과 병용하면 PTT의 연장 또는 저혈당 작용을 강화시킨다. 인도메타신과 파킨슨병제, 이뇨제, 강압제를 병용하면 각각 약효를 저하시킨다는 보고가 있다. 한편, methotrexate도 약 50%는 혈청단백과 결합한다. 따라서 살리실산, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 페니토인 등과 병용할 때는 약리동태가 변하여 같은 작용이 출현할 가능성이 있다. 또 배설은 사구체여과와 세뇨관에서의 active한 분비에 의한 것으로 뇨세관에서 배설되는 약제와 병용하거나 심부전 환자에서는 이와 같은 증상이 일어날 수 있다. 기타 부작용 ①NSAIDs : NSAIDs는 빈번하게 사용되는 약물로 약의 부작용 중 20∼25%가 NSAIDs에 의한 것으로 생각된다. 사이클로옥시게나제 활성을 저해하여 프로스타글란딘의 생합성을 억제하여 생기는 십이지장점막장애, 신혈류장애, 천식증상, 혈소판감소 등과 그 이외의 기전에 의한 간장애, 간질성신염 등의 부작용이 있다. 또, 각각의 약제에 비교적 특이적으로 출현하는 것으로서 아스피린의 이명이나 난청, 인도메타신의 휘청거림 등의 중추신경장애, 이부프로펜이나 설린닥에 의한 수막자극증상 등이 있다. ②Methotrexate: Methotrexate의 주된 부작용은 소화관, 골수, 태아발생에 대한 영향이다. 동물실험에서는 식욕부진, 체중감소, 혈변, 백혈구감소, 항우울, 혼수상태 등의 치사적인 중독에 이르는 특징적인 증상이 있다.

최선례 2000.06.05

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