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Phenytoin과 Tegafur -운동실조, 운동장애, 중독- 상호작용 페니토인에 타제를 병용하면 페니토인의 급성중독증상이 출현하기 쉽다. Tegafur Tegafur은 1966년에 합성된 대사길항성 항악성종양제로 소화기계의 종양에 유효한 약제이다. 5-FU의 masked compound로 항종양효과는 tegafur에서 서서히 변환된 5-FU에 기초하고 있다. 5-FU는 간 또는 종양조직내에서 서서히 활성대사물로 변환되어 항종양효과를 발휘한다. 활성대사물 FdUMP는 치미딘산합성효소를 비가역적으로 불활성화하여 dTMP의 합성을 저해, 종양세포의 DNA의 합성을 저해한다. 또, 활성대사물 FUTP는 RNA에 들어가 RNA의 기능장애를 일으킨다. 경구투여 후, 장관(주로 소장)에서 비교적 빨리 흡수되어 4∼6시간에 최고혈중농도에 달한다. 반감기가 비교적 길기 때문에 종양내 5-FU가 고농도로 유지되는 특성을 갖고 있다. 제형에 따른 생체내 약물이용률 차는 적다. Phenytoin Phenytoin은 히단토인계 대표적인 항간질제이다. 항간질작용은 발작초점에서 발작이 확대되는 것을 막는 것이고 全般强直間代發作 또는 단순부분발작과 같은 초점성 피질발작 치료에 유효하다. 위장내에서 용해가 상당히 느리기 때문에 그 흡수는 제한되는데 비이온화형인 것은 소장점막을 신속하게 통과한다. 때문에 제형의 차이가 혈중농도에 커다란 영향을 준다. 반감기는 1.5×혈중농도+10시간 정도이고 투여량이 증가하면 그만큼 반감기가 길어진다. 유효혈중농도에 달하는 데에는 약 1주일 정도가 필요하다. 대사는 간에서 이루어지고 60∼70%가 수산화되어 HPPH가 되고 또 글루크론산 포합체가 되어 뇨로 배설된다. 그 밖에 산화변환한 것으로 10∼30%, 미대사인 체로 약 5% 배설된다. 이 대사는 포화형으로 약의 양이 증가하면 혈중농도가 불균형하게 상승한다. 또, 단백결합률이 90%로 높고, 타제와 상호간섭을 일으키기 쉽다. 상호부작용 Phenytoin은 다른 약물과 병용하면 대사가 저해되어 급성중독이 생기는 것으로 알려져 있다. 1985년 tegafur의 약물상호작용에 의한 급성페니토인 중독례가 보고된 후 의약품부작용정보 등에 계속되는 부작용 보고가 있었다. 상호부작용이 출현하는 기전 중 하나는 직접적 상호작용의 영향이다. Phenytoin과 tegafur가 각각 같은 약물대사효소에 결합하여 경합한 결과 phenytoin의 대사속도가 감소하고 반감기가 연장하여 혈중농도가 상승한다. 그 결과 급성중독이 일어난다. 또 다른 기전은 간접적 약물상호작용의 영향이다. 이것은 투여약물이 약물대사효소의 합성에 영향을 미쳐 효소량 또는 활성을 증가시키거나 감소시키기 때문에 그후에 투여된 약물의 대사가 현저하게 변화하는 현상이다. Tegafur에서 변환된 5-FU의 활성대사물의 DNA합성저해작용이나 기능장애에 의해 간의 효소단백의 합성이 저해되어 약물대사효소가 감소한다. 이른바 효소억제라는 간접적 약물상호작용이 생겨 그 결과 phenytoin의 대사속도가 감소하고 반감기가 연장하여 약효가 증강된다. Phenytoin의 급성중독은 소뇌증상이 주체이고 용량의존성이 강하여 20㎍/㎖를 넘으면 출현하는 것으로 알려져 있다. 최초 징후는 眼振이고 수평·회전성의 眼振이 측방주시 시에 출현한다. 그후 소뇌성운동실조가 출현하여 보행이나 자세 또는 언어에 이상이 생기게 된다. 더욱 진전되면 傾眠 또는 정신기능 저하 등의 징후가 나타난다. 대책 Phenytoin의 혈중농도는 tegafur제는 물론 나이, 합병되는 간기능장애, 신기능장애, 또 타제와 병용 등의 인자에 의해 크게 영향받는다. 따라서 높은 치료효과를 얻기 위해서 또는 중독증상을 조기에 감지하기 위해서도 정기적인 phenytoin의 혈중농도 측정이 필요하다. 경우에 따라서는 비결합단백성의 phenytoin 농도를 측정하는 것도 중요하다. Phenobarbital 등, 다른 항간질제로 치환을 고려해야 하는 경우도 있지만 꼭 사용해야 하는 경우에는 제형을 고려하여 사용량을 줄여 사용해야 한다. 유사작용 약제 Tegafur제 이외 phenytoin의 작용을 증강하는 즉, 투여량을 감량해야 할 필요가 있는 약물로는 다음과 같은 것이 있다. ·항결핵제: Isoniazid나 para-aminosalicylate는 phenytoin의 수산화를 강하게 저해하고 그 반감기를 연장시켜 혈중농도를 상승시킨다. ·쿠마린계 항응고제(warfarin) ·항염증제: phenylbutazone은 혈장·조직단백과 결합이 강하여 비단백결합성의 phenytoin농도를 상승시켜 그 작용을 증강시킨다. ·항간질제: valproat natrium은 비단백결합성의 phenytoin농도를 상승시킨다. 또, 산소유도작용이 있는 phenobarbital과 병용 중에 phenobarbital을 감량, 중지로 phenytoin농도가 상승한다. 기타 부작용 ·Phenytoin: 치료량과 중독량의 차이가 적어 급성중독이 일어나기 쉬운 약물로서 알려져 있는데 아급성 또는 만성중독 경향이 있는 페니토인뇌증에도 주의해야 한다. 또, phenytoin 치료는 말초신경장애도 일으킨다. 深部反射가 소실하고 진동각을 중심으로 하는 약간의 지각장애가 출현한다. Acetazolamide와 병용으로 구루병이나 골연화증이 출현하기 쉬워지고 갑상선호르몬제의 작용을 감약시키기 때문에 이들 약물과 병용은 주의해야 한다. ·Tegafur: 주된 부작용은 점막궤양을 동반하는 위염, 장염 등으로 설사, 장출혈을 동반하기도 한다. 부작용이 미약한 경우는 구토, 식욕부진, 탈력감, 불쾌감이 보이고 또 腸 천공을 동반하는 복막염 등 생명에 관계되는 심각한 부작용이 발현하기도 한다. 골수기능 억제에 의해 감염증, 출혈경향의 발현 또는 증악이 인정되기도 한다. 백혈구감소, 혈소판수 감소는 치료종료 후 수주동안 출현한 예도 있어 충분히 주의해야 할 필요가 있다.

최선례 2000.06.19

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