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안전성정보 <127>
부신피질스테로이드제와 암포테리신B
-저칼륨혈증-
Amphotericin B
암포테리신은 1956년에 추출된 항진균제로 A와 B형이 있는데 B형이 활성이 높기 때문에 임상에서는 암포테리신B가 병용되고 있다.
암포테리신B는 폴리엔마크로라이드계 항생물질에 속하며 감수성균의 막성분인 에르고스테롤과 결합하여 세포막에 구멍을 형성, 세포질성분을 누출시켜 진균을 사멸시킨다. 일반세균의 세포막에는 에르고스테롤이 없기 때문에 감수성이 없다.
에르고스테롤과 결합은 저농도에서는 가역적이기 때문에 정균효과를 나타내고 고농도에서는 비가역적으로 살균효과를 나타낸다.
암포테리신B는 생리적 pH에서는 수용성이 아니기 때문에 콜로이드화한 것이 경정맥으로 투여되고 있다. 콜로이드화하기 위해서는 deoxycholic natrium이 사용되고 있고 이것이 독성을 나타낸다고 한다.
또, 암포테리신B의 95%이상은 단백(주로 β-리포프로테인)과 결합하고 있기 때문에 중독량의 암포테리신B를 투석으로 제거하는 것은 곤란하다. 중추신경으로는 혈중농도의 수%밖에 이행하지 않기 때문에 수막염 등을 치료할 때에는 수강내로 투여해야 한다. 간부전이나 신부전에서도 암포테리신B의 혈중농도는 그다지 영향받지 않는다.
암포테리신B의 부작용으로는 신장애가 많고 비경구투여 시에는 거의 전례에서 신독성을 나타낸다. 내장진균증을 치료할 때에는 80%의 증례에서 혈액뇨산질소의 상승이 인정된다.
용량의존성으로 신혈관 경축을 일으켜 신독성을 나타내는 것으로 알려져 있는데 초기에는 신뇨세관 내피세포막을 장해해서 K+의 현저한 소실을 일으켜 저칼륨혈증, 뇨세관성 아시드시스, 저Mg혈증을 야기한다.
저칼륨혈증은 25%의 증례에서 인정되고 있다. 혈청칼륨은 암포테리신B의 1회 투여로도 저하하여 그 영향은 2주간 지속된다고 한다. 성인은 총계 3∼4g을 넘으면 신기능이 정상이라도 신장애를 남길 가능성이 있다.
신장애는 암포테리신B 투여일에 NaCl을 경정맥 투여하여 경감할 수 있다. 암포테리신B 투여시에는 신독성이 있는 약제의 병용을 피하는 것이 중요하며, ciclosporin이나 아미노글리코시드에는 특히 주의가 필요하다. 그 밖에 부작용으로는 혈액장애가 있다. 한편, 태아에 대한 영향은 적고 소화관에서는 거의 흡수되지 않기 때문에 경구투여시 부작용은 문제되지 않는다.
부신피질스테로이드제
부신피질스테로이드는 그 생물활성과 구조에 따라 안드로겐이나 프로게스테론 등의 성호르몬과 코르티코이드로 분류된다. 코르티코이드는 기능적으로 당질코르티코이드와 鑛質코르티코이드 2종류로 구분된다.
부신피질스테로이드제는 코르티졸環을 갖는 코르티코이드의 합성약제로 다양한 생리활성을 나타내기 때문에 중요한 약제가 되고 있다. 그중에서도 당질코르티코이드는 임상상 불가결한 약제로 자기면역성질환, 알레르기성질환, 악성종양 등에서 사용빈도가 높다. 광질코르티코이드는 주로 부신부전의 보충요법 시에 사용된다.
광질코르티코이드는 원위세뇨관이나 집합관에 작용하여 Na+ 및 H+의 뇨중분비를 증가시킨다. 따라서 광질코르티코이드의 과잉투여에 의해 Na저류(세포외액 증가에 따른 고혈압), 저칼륨혈증, 대사성 알카로시스가 일어난다.
당질코르티코이드의 약리작용은 다양하여 항염증효과, 항알레르기효과, 항종양효과, 면역억제효과가 있기 때문에 대부분의 질환에서 사용되고 있다.
한편, 당질코르티코이드 자체도 광질코르티코이드와는 달리 기전에서 K+배설을 촉진시켜 저칼륨혈증을 유도한다.
즉, 당질코르티코이드는 사구체 여과율을 증가시키는 것으로 알려져 있고 이것에 의해 이차성이뇨로 원위세뇨관에서 K+분비를 증가시킨다. 그결과 혈중칼륨치가 저하한다. 그러나 합성스테로이드제의 지속투여에 의한 저칼륨혈증을 실제로 경험하는 일은 적다.
혈장중 코르티코이드의 90%이상은 단백과 가역적으로 결합하고 있고 그 유리체가 생리활성을 나타낸다. 코르티코이드의 주된 수송 단체는 코르티졸결합 글로블린으로 코르티코이드와 친화성이 높다.
코르티코이드는 알부민과 결합하지만 친화성은 낮고 혈장알부민치는 코르티코이드의 동태에는 그다지 영향을 주지 않는다.
상호작용
자기면역질환이나 백혈병, 악성임파종 등의 악성종양에서는 면역부전을 동반하는 일이 많아 칸디다를 비롯한 감염을 가끔 병용하여 환자를 죽음에 이르게 한다.
이 때문에 암포테리신B의 전신투여는 적시에 이루어져야 한다. 이러한 환자는 부신피질스테로이드제가 일시적인 감염의 원인 내지는 유인인 경우가 많아서 질환자체 때문에 투여를 중지하는 것은 곤란하다.
따라서, 부신피질스테로이드제와 암포테리신B의 병용이 가장 문제가 되는 질환은 자기면역성질환과 악성종양이다.
특히 부신피질스테로이드제를 장기투여해야 하는 자기면역성질환은 이차성 알도스테론증이 될 가능성도 있어 암포테리신B와 병용할 때에는 우선 투여초기의 저칼륨혈증에 대한 주의가 필요하다.
저칼륨혈증을 예방하기 위해서는 광질코르티로이드작용이 적은 약제를 선택하는 것, 부신피질스테로이드제의 투여량을 가능한한 줄이는 것, 염분제한에 의해 Na+부하를 줄여서 이뇨에 의한 K+의 이차적 상실을 막는 것 등이 필요하다.
또한 이뇨제를 병용할 때에는 칼륨의 보급만으로 충분하나 병용하고 있는 이뇨제의 투여방법도 재검토해야 한다. 일반적으로 부신피질스테로이드제와 암포테리신B의 상호작용으로 저칼륨혈증이 일어날 수 있다고 주의하고 있는데 상승효과는 인정되지 않고 따라서 중독한 저칼륨혈증을 임상상 경험하는 것은 그다지 많지 않다.
신부전의 경우 등에서는 암포테리신B의 지속투여로 혈중칼륨농도는 오히려 상승경향을 나타내는 것으로 판단되어 저칼륨혈증에는 암포테리신B와 부신피질스테로이드제(특히 장기투여례)의 병용 초기에 충분한 주의를 하면 중대한 문제는 없을 것으로 생각된다.
암포테리신B의 부작용으로 발열, 두통, 오한, 관절통, 근육통, 오심, 구토나 쇼크증상이 투여초기에 보이는 일이 있다. 증상은 정맥투여 시작후 1∼2시간에 출현하여 2∼4시간 지속된다.
이 부작용은 가역적으로 암포테리신B의 투여를 중지하면 소실하고 그 정도가 약하면 지속투여도 가능하다. 때문에 암포테리신B를 소량에서 시작하는 것이 바람직하다. 호흡곤란이나 빈맥이 때에 따라서는 쇼크유사 증상에 선행하는 일이 있지만 기관지경련이나 아나필락시와 같은 중독한 부작용은 적다.
실험적으로는 암포테리신B가 사람 단구에서 IL-1이나 TNF를 유리시키는 것으로 보고되고 있어 이들 증상에 사이토카인이 투여되고 있다. 예방으로는 부신피질스테로이드제의 병용도 효과가 있다.
최선례
2000.06.26