병원·의료
<약학회 줌인> 최신 연구성과 맛보기! ②
지난달 28일과 29일 양일간 서울교육문화회관에서 개최된 대한약학회 추계학술대회에서는 다양한 기초 연구부터 생산 및 품질관리, 투약 및 약물관리, 관련 법규까지를 망라함으로써 신약개발 각 분야간 네트워크 형성의 장을 형성한다는 모토 아래 각 분야의 최신 연구 성과들이 발표됐다. Zoom In Ⅲ에서는 학습 및 기억과정에 관련된 mRNA의 변위를 조절하는 분자기전과 최적의 품질을 갖춘 의약품을 생산할 수 있도록 실시간으로 공정을 분석·조절하는 PAT시스템에 대한 발표 내용을 소개한다.
△PAT란 무엇인가?
PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance 中
FDA에서 2002년 정식으로 PAT를 발의하고, 2004년 9월에 가이드라인을 발표한 PAT는 Process Analytical Technology의 약자다.
이것은 결코 새로운 개념이나 새로운 기법은 아니다. 보수적이기로 유명한 제약분야에서 새로운 개념을 쉽게 받아들 일리가 만무한 것처럼.
FDA에서는 PAT를 단어가 가진 간단한 의미만으로 정의 내리지는 않았다. FDA에서 정의한 내용을 살펴 보면, PAT는 원료나 공정 중의 물질을 실시간으로 분석하고, 분석한 결과에 따라 공정을 조절할 수 있는 시스템을 의미한다.
이러한 시스템은 최적의 품질을 갖춘 의약품을 생산할 수 있도록, 품질에 영향을 미칠 수 있는 각 공정의 단계, 단계를 충분히 이해해, 품질로서 공정을 디자인하고 조절할 수 있어야 한다.
국민 건강을 위한 지속적으로 안정된 품질을 갖춘 의약품의 제조가 PAT의 최종의 선의의 목적이라면, 제약회사의 입장에서 보면 공정을 잘 이해하고 관리함으로써 원천적으로 불량의약품이 생산되지도 않도록 하는 것에 시장 경제에서 PAT의 야심찬 실속이 있다.
모든 제약회사에서 발표하기를 꺼려하는 것이 의약품의 불량률이므로 지금까지 정확하게 통계로 내어진 내용은 없지만, GMP가 잘 시행되고 있다는 미국에서조차 적게는 4-5%에서 많게는 10%까지 의약품의 불량률을 예상한다는 것이 어렵지 않다는 것이 업계의 얘기다. 이러한 실정은 국내 제약업계도 마찬가지일 것으로 추정되고, 제약회사의 생산 비용을 감안할 때 버려지는 원료, 제조비용, 인건비는 매년 천문학적인 숫자로 예상된다.
그럼, 과연 어떠한 기술들이 제조공정 초기 단계에서는 상상할 수 없었던 PAT를 가능하게 했을까?
일단 PAT를 가능하게 하는 분석 기술은 다음과 같은 특징이 요구된다. 먼저, 시료를 파괴하지 않고 분석이 가능해야 하고, 공정 중에서 실제 분석을 해야 하므로, 일반적으로 분석에서 수행하는 시료 전처리 과정도 거치지 않아야 한다. 그리고, 분석 결과는 매우 빠른 시간에 도출될 수 있어야 한다.
이러한 특징을 갖춘 분석 시스템은 모두 PAT에 적용될 수 있고, 현재까지 가장 잘 알려진 것이 근적외분광분석법(Near Infrared Spectroscopy)으로 인체에 무해하다고 알려진 780-2500 nm에 해당하는 빛을 이용하여, 물질을 정성·정량 분석할 수 있는 기술이다. 근적외분광분석법은 특성상 OH기가 있는 H2O에 매우 민감한 시그날을 나타내고, 화학적 성질 뿐만 아니라 확산 반사에 의해 물리적 성질까지 측정할 수 있다는 특징을 가지고 있다.
이러한 이유로 현 단계에서 가장 많이 사용되는 응용으로는 제약 공정 중의 하나인 건조과정에서 실시간으로 수분의 량을 측정하여 공정을 제어하는 것과 혼합 공정에서 여러가지 원료를 혼합하는 과정에서 혼합의 정도를 확인하는데 성공적으로 이용되고 있다.
건조 감량이나 칼피셔 같은 수분 측정법은 실시간으로 하기 어렵고 시료를 in-line이나 on-line으로 측정하기 어려운 반면 수분의 양을 실시간으로 정확하게 측정할 수 있는 빛인 근적외선을 이용한 분석 기술을 통해 실시간으로 공정을 분석·제어할 수 있게 되었다.
본 연구자는 지도 교수인 김효진 교수와 함께 지난 1996년부터 근적외분광분석법을 의약품 품질 관리에 적용하여 왔는데 그 중의 한 예는 소독약이나 과산화수소수나 치아용 미백 패취의 과산화수소를 비파괴적으로 실시간 측정하는 근적외선을 적용하였고, 또한 본 연구팀은 FDA의 PAT발의에 힘입어 제약회사의 관심이 확대됨에 따라, 제약회사 공동 프로젝트로, 일정한 비율로 복합 처방되는 과립제 의약품의 복합 비율을 용기에 담긴 마지막 단계에서 확인할 수 있는 기술을 가장 최근에 개발하였다.
이러한 근적외선을 이용한 PAT기술은 화이자를 선두로 약 10년전부터 다국적 제약회사에서 주도적으로 사용돼 왔고, 최근에는 FDA발의와 비용절감이라는 핫이슈로 제네릭 회사에서도 매우 활발히 PAT를 적용하고 있다.
이외의 가능한 PAT로는 원료합성에서 각 반응물과 생성물의 농도를 실시간으로 측정하여 반응의 종말점을 제어하는 기술, 근적외이미징법을 이용하여 주성분 또는 코팅제가 한알의 정제에 고르게 분포되어 있는지를 확인하는 기술, 세척 과정에서 잔류물을 자외선분광분석법으로 확인하는 기술 등 이외에도 다양한 PAT가 제조 공정에 개발·응용되고 있다.
다국적제약회사의 모토가 되는 유럽에서는 미국이 발의하기 훨씬 이전부터 이미 PAT를 적용한 의약품을 생산해 왔고, 이웃 일본에서는 2002년부터 제약회사를 중심으로 PAT연구회를 만들어 매월 모임을 가지면서 PAT를 준비하고 있다.
우리나라 제약산업도 이러한 세계적인 움직임에 대응하는 준비가 반드시 필요하고, 더 이상 규제나 규율이 아닌 공정의 효율성을 추구하여 비용 절감을 통한 제약산업의 발전을 도모한다는 취지 하에서 PAT를 적용해야 할 시기다.
우리나라 제약산업은 소량다품목 생산이라는 특징을 가지고 있으므로, 효율적인 산학협력을 통해 이에 적합한 한국형 PAT를 개발하고 적용, 우리만의 독창적이고 합리적인 방법으로 글로벌 스탠다드를 지향하는 모습을 보여 줄 때, 세계 속의 한국으로 거듭날 수 있다고 생각한다.
△ 학습 및 기억과정에 시납스를 형성하는 신경돌기에서 mRNA의 변위를 조절하는 분자기전
Emotion and Memory Disdordes: Neuronal and Hormonal Modulation of Brain Funcitons 中
신경계에서 정보의 소통은 시납스 (신경절)라는 특수 연결장치를 통해 이루어진다. 즉, 각각의 신경세포들은 수천 개의 다른 신경세포로부터 시납스를 통해 정보를 받고, 또한 수천 개의 다른 신경세포들에 정보를 전달한다.
이 때, 각각의 시납스는 약간씩 변형되기도 하고, 신호의 세기를 독자적으로 증감시키기도 한다. 이러한 강도의 변화들은 몇 배씩 발생될 수 있고, 수초에서 수시간 또는 수일에서 수개월동안 지속되기도 한다.
학습과 기억 정보의 세포 내 입력과정에서 시납스 강도의 장기 변화 (long-term change, Plasticity) 양상을 관찰할 수 있는 것으로 알려져 왔으며, 이러한 plasticity는 세포내 새로운 단백질합성에 의해 좌우되며, 이러한 변화과정에 특별히 시납스 근처나 시납스의 특정영역에서 단백질 합성을 위한 일련의 mRNA의 변위가 이루어진다.
그렇다면, 학습 및 기억과정에 시납스를 형성하는 신경돌기에서 mRNA의 변위를 조절하는 분자기전은 어떻게 설명될 수 있을 것인가?
본 연구자는 그 조절기전에 CPEB (trans-acting Cytoplasmic Polyadenylation Element-Binding protein)가 관여하고 있음을 제안하고자 한다.
연구 결과 CPEB-1은 뇌의 시납스에 존재하고, 해마 (학습과 기억에 매우 중요한 뇌 영역)에서 t-PA (Tissue plasminogen activator; 시납스 plasiticity에 관련된 단백분해제)의 합성을 조절한다. CPEB-1은 특별히 소뇌의 시납스에도 존재하고, Purkinje 신경에 의해 발현된다.
동물실험에 의하면, Purkinje 신경에서 AA-CPEB (Dominant-negative form of CPEB-1)의 발현으로 운동실조증 (ataxia)이 유발되었고, 소뇌 long-term depression (LTD)이 유발되었다.
이상을 볼 때 CPEB는 소뇌의 정상 기능을 위해 꼭 필요한 것으로 여겨지며, 이를 잘 활용하면 소뇌기능 부전 및 기억 장애 관련 질환의 예방과 치료를 위한 신약 개발이 가능할 것으로 여겨진다.
김정준
2005.12.05