기대를 모았던 항암제들이 임상에서 연이어 고배를 마시고 있는 가운데, 최근 12년간 미국 FDA 항암제 승인 사례는 '대리결과변수'에 따른 승인 건수가  '전체생존기간'에 따른 승인 건수보다 2배 이상 많은 것으로 분석됐다.

이 같은 결과는 에이치엘비가 FDA에서 2018년 배포한 ‘항암 의약품 및 생물의약품 허가를 위한 임상시험 결과변수 가이드라인(Clinical trial endpoints from the approval of cancer drugs and biologics, 2018)’과 미국의학협회에서 2019년 4월 발간한 JAMA Intern Med에 발표된 논문을 통해 최근 FDA의 항암신약 허가 동향을 분석한 결과 나왔다 (임상시험 주요 결과변수 12년간 FDA 허가 항암신약 사례분석, 2006년~2017년 FDA, 188개 항암제 신약허가 결과변수 사례분석)

분석에 따르면 항암제 임상시험에서 전체생존기간(OS, 무작위 배정으로부터 모든 원인에 의한 사망까지 시간으로 정의되며, 전체 피험자군에서 측정됨)은 여전히 임상적 유의성을 나타내는 기준이지만, 최근 12년 동안 FDA가 허가한 항암신약 중 전체생존기간(OS) 결과변수는 28%로 분석됐다.  

전체생존기간(OS)은 대규모 임상시험에서 장기 추적관찰 어려움이 있고, 임상시험약 효과가 없거나 임상에 탈락한 경우, 피험자가 다른 형태 치료를 시도할 가능성이 높기 때문에 분석에 혼선을 줄 수 있는 단점이 있다.

반면 반응률(RR)과 무진행생존기간(PFS) 등 대리결과변수로 신약허가를 승인해 준 비중은 최근 12년 동안 허가 받은 항암신약의 72%를 차지하는 것으로 나타났다(반응률로 신약허가 38%+무진행생존기간으로 신약허가 34%)

FDA의 1992년 신속허가 규정들(the accelerated approval regulations)에 따르면, 심각하거나 생명을 위협하는 질환에 대한 치료를 목적으로, 기존 치료법에 대한 개선 또는 현존하지 않는 치료법을 제공하는 의약품 및 생물의약품 허가시 추가 결과변수 사용을 허용하고 있다.

이 조건하에서, FDA는 임상적 유익성을 예상하기에 ‘논리적으로 타당한’ 대리결과변수 효과(역학적, 치료적, 병리생리학적 또는 다른 증거)에 근거해 의약품을 허가할 수 있다.

대리결과변수에는 무진행생존기간(PFS), 반응률(RR), 객관적반응률(ORR, Object Response Rate) 등이 있다.

이중에서 무진행생존기간(PFS)은 암의 크기가 작아지거나, 더 이상 암이 성장하지 않고 유지되는 기간을 말한다. 종양 크기변화를 반영해 직접적인 항암효과를 확인할 수 있고, 추가 치료로 인한 분석의 혼선을 배재할 수 있기 때문에 적절한 임상시험 결과 변수로 평가받고 있다.

최근 발표된 진행성 담도암(Advanced biliary tract cancer), 전이성 유방암(Metastatic breast cancer) 및 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)에서 무진행생존기간(PFS)이 전체생존기간(OS)을 대체할 수 있다고 보고됐다. 

무진행생존기간(PFS)을 결과변수로 신약허가를 받은 사례는 악시티닙(Axitinib, 상품명 인라이타), 파조파닙(Pazopanib, 상품명 보트리엔트) 등이 있다.

특히, 연조직육종 치료제인 얀센의 트라벡테딘(trabectedin, 상품명 욘델리스)는 전체생존기간(OS)이 통계적 유의성을 확보하지 못했지만, 무진행생존기간(PFS)이 통계적 유의성을 입증해 신약허가를 받았다. 전체생존기간(OS)은 시험군과 대조군이 각각 13.7 개월과 13.1개월(p-value 0.49), 무진행생존기간(PFS)은 4.2개월과 1.5개월 (p-value < 0.001)이었다.  

한편 9월 29일 유럽종양학회(ESMO)에서 리보세라닙의 글로벌 임상3상 시험 주요 결과변수 수치들이 발표될 예정이다.

이와 관련, 에이치엘비 관계자는 " 발표결과가 최근 FDA의 신약허가 경향과 일치할 것인지에 대해 제약바이오업계가 주목하고 있다"며 리보세라닙이 무진행생존기간(PFS)를 비롯한 대리결과 변수들에서 유의미한 통계적 유의성이 입증된다면, 한국 제약바이오업계 최초 FDA 허가 항암신약 탄생도 기대된다"고 말했다.