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병원·의료

약물치료학 <34>

심근경색 질병개념 심근경색은 冠동맥의 폐색으로 心筋이 괴사된 상태이다. 그러나 임상적으로는 괴사가 되지 않아도 冠동맥이 폐색된 시점부터 급성심근경색증이라고 부른다. 따라서 급성기를 지나서 심근이 腺維化하고 좌실이 확장된 상태도 심근경색(陳舊性心筋梗塞)이라고 한다. 급성심근경색증의 치료목표는 급성기 예후개선, 즉 합병증치료와 예방이다. 陳舊性心筋梗塞의 치료목표는 좌실 리모델링의 예방과 심근경색의 재발 예방, 장기 예후개선이다. 그리고 陳舊性心筋梗塞은 만성허혈성심질환으로 고지혈증, 고혈압증, 협심증이 존재하면 이들에 대한 치료도 필요하다. 치료원칙 급성심근경색은 입원이 필요하다. 그리고 발병된 후 몇 시간내에는 우선 관동맥혈전용해제나 PTCA에 의한 血管再疎通요법을 시도한다. 경구제는 그 후에 처방하게 되는데 급성기 병태는 다양하여 치료도 일률적이지 않다. 합병증(심근경색의 伸展, 협심증의 재발, 심부전, 쇼크, 심실파열, 부정맥, 심막염, 동맥혈전)이 있을 때는 그것에 따라서 치료를 한다. 합병증이 없을 때는 심실파열의 예방, 협심증재발의 예방, 좌실리모델링 예방을 그 치료의 원칙으로 한다. 冠動脈攣縮이 관여하는 협심증이 존재하거나 고혈압이 있는 경우에는 硝酸劑를 사용하기도 한다. 지히드로피리딘계 칼슘길항제는 반사성으로 교감신경을 자극한다. 또, 단독으로는 사용해서는 안된다. 정신안정제, 下劑의 병용투여도 중요하다. 처방해설 1. 급성심근경색 β차단제는 금기가 아닌 이상 초기부터 투여하는 약물이다. β차단제, 특히 ISA가 없는 β차단제는 심실파열, 급성기의 心室細動에 대한 예방효과가 있다고 한다. ACE저해제는 급성기 예후개선보다는 만성기 예후개선에 효과가 있다. ACE저해제는 좌실리모델링을 억제하거나 재발을 예방한다는 연구가 있다. 특히 커다란 前壁梗塞에는 처방해야 한다. 혈압저하에 주의하면서 반감기가 짧은 것으로 시작한다. 합병증이 없는 급성심근경색증에서 혈관 재소통요법을 하는 경우에는 後요법으로서 항응고요법이나 항혈소판제 요법을 한다. 혈관 재소통요법을 하지 않는 경우에도 항혈소판요법은 가끔 하는 치료법이다. 선택되는 약물로는 아스피린·다이알미네이트가 많다. 2. 고지혈증이 있고 합병증이 없는 만성기 심근경색 만성기 심근경색은 장기 예후개선이 치료의 주된 목적이다. 그를 위해서는 관동맥경화증 진행을 예방할 필요가 있다. 고콜레스테롤혈증은 관동맥경화증의 중대한 위험인자로 이를 개선함으로서 관동맥경화증의 진행, 심근경색 재발, 협심증의 증오를 예방할 수 있다. HMG-CoA환원효소저해제는 고콜레스테롤혈증에 사용된다. 혈중콜레스테롤이 220㎎/㎗를 넘는 경우에 처방된다. 미국의 고지혈증치료 프로그램에서는 허혈성 심질환이 있는 경우에는 LDL콜레스테롤을 100㎎이하로 저하시킬 것을 권고하고 있다. HMG-CoA환원효소저해제는 저녁식사 후에 복용하는 경우가 보다 효과적으로 저녁식사 후에 복용한다. 이 약물은 니코틴산, 면역억제제의 병용으로 橫紋筋融解症이 생길 수 있으므로 주의해야 한다. 심근경색 후의 돌연사 예방에 β1선택성 차단제가 효과가 있다는 것은 널리 인정되고 있다. 이 처방에는 酒石酸메토프롤롤의 제방제가 사용된다. 좌실리모델링의 예방, 재발작 예방에 ACE저해제가 효과가 있는 것은 전술한 대로이다. 금기가 없는 한 사용한다. 3. 심실성기외수축을 하고 합병증이 없는 만성기심근경색 심실성기외수축을 하는 진구성 심근경색은 심실성부정맥이 없는 것에 비해 생명예후가 나쁘다. 이 심실성기외수축을 억제해도 생명예후 개선은 얻을 수 없다고 하는데 부정맥이 빈번하게 발생하고 일상생활을 위협하는 증례에서는 Ⅰb군의 항부정맥제를 사용하게 된다. 진구성심근경색 환자에 대한 항부정맥제는 催부정맥작용도 생각해야 한다. 신중한 적용이 필요하다. 증후성의 심실성부정맥이 없는 한 적극적으로 항부정맥제를 사용할 근거는 빈약하다. 4. 심근경색 후의 만성심부전 심근경색 후의 심실기능 저하에 의한 만성심부전은 이뇨제와 ACE저해제의 투여가 중심이 된다. 최근, calvedilol이 효과가 있다고 발표되었는데 β차단제를 잘 사용할 수 있다면 사용하는 편이 좋다. 5. 좌실벽재혈전을 갖는 심근경색 후의 좌실유 심근경색을 일으켜 그 부분의 수축에 장해가 생기면 그 부분에 壁在血栓이 생기기 쉬워진다. 이와 같은 경우 항응고요법을 한다. Warfarin칼륨의 사용은 정기적인 응고계의 모니터와 환자 스스로가 항응고요법을 하고 있다는 것에 주의해야 한다. 항혈소판제의 사용은 일반적인 허혈성 심질환에서 사용과 같다. 주요약물 ·Warfarin칼륨 (항응고제) 《작용》프로트롬빈, 혈액응고인자Ⅶ, Ⅸ나 Ⅹ등은 간장에서 비타민K에 의존하여 γ-카르보키시글루타민산 형성을 받는다. 본약물은 비타민K의 작용에 길항하여 이들 혈액응고인자의 생성을 저해하여 항응고작용을 한다. 《주의사항》신생아에 비타민K 결핍이 생길 경우에는 작용증강에 주의해야 한다. 본약물에 대한 감수성은 개체차가 크고 동일환자라도 치료중에 변화하므로 투여중에는 트롬보테스트(혈액응고시간측정법)치가 9∼17%, 즉 INR(international normalized ratio)가 2.0∼3.0이 되도록 투여량을 조절한다. 태반이나 유즙으로 이행하므로 임산부에 투여는 피한다. 네프로제증후군(低알부민혈증) 환자는 본약물의 혈장단백과 결합률 저하에 의한 작용증강이 있는데 腎클리어란스의 증대에 의한 작용감약을 부를 가능성도 있어서 투여량에 주의해야 한다. 심한 신장해 환자에게는 신배설이 지연되어 출혈경향을 조장할 수 있으므로 금기이다. 또 시금치나 브로콜리 등의 비타민K 함유식물을 과잉섭취하면 본약물의 작용을 감약한다. 《상호작용》1)혈장단백과 결합률은 높지만 결합력은 약해서 아스피린이나 indometacin 등의 NSAIDs 및 clofibrate 등의 결합능이 높은 약물과의 병용은 단배결합치환에 의해 출혈경향을 부른다. 2)리팜피신은 본약물 대사의 촉진작용을 감약한다. 3)염산amiodarone, 프로파페논, 시메티딘 등은 본약물의 대사를 저해하는 작용을 증강시키므로 출혈경향을 부른다. 4)에리스로마이신은 본약물의 대사저해와 함께 腸內細菌叢의 변화에 의한 비타민K 생성억제로 본약물의 작용을 증강한다. 또 대부분의 항생물질류는 후자의 상호작용을 한다. 5) Dipyridamole 등의 항혈소판제와의 병용은 작용을 증강한다. 《금기》혈소판감소성 자반병, 혈관장해나 소화성궤양 등에 의한 출혈경향, 또는 출혈가능성(내장종양이나 대장염 등)이 있는 환자. 심한 간장해, 중추신경계 수술 또는 외상 후 시일이 별로 지나지 않은 환자. 본약물에 대한 과민증 환자. 《부작용》심한 부작용으로는 출혈(뇌출혈 등), 피부괴사가 있다. 그밖에 탈모, 蕁麻疹, 오심, 구토, 설사가 있다.

최선례 1999.11.18

병원·의료

안전성정보 <94>

테르페나딘과 이트라코나졸 -심혈관계 부작용- 상호작용 QT시간연장, 심실성부정맥, torsades de pointes 등의 심혈관계 증상이 출현한다. 테르페나딘 테르페나딘(terfenadine)은 유럽을 중심으로 이미 80여개국에서 사용되는 항알레르기제이다. 경구투여된 테르페나딘은 소장에서 흡수된 후, 간장에서 사이토크롬 P-450에 의해 빠르게 대사되어 주로 2종의 대사산물로 변화한다. 하나는 카르본산형 대사산물로 테르페나딘의 약 2분의 1의 항알레르기작용, 약 3분의 1의 항히스타민작용을 한다. 다른 하나의 대사산물은 비활성형의 피페리딘카르비놀유도체로 카르본산 대사산물에서 변화한 것이다. 테르페나딘에서 피페리딘카르비놀유도체로 직접 대사되기도 한다. 테르페나딘은 혈중에 약간 존재할 뿐으로 대부분은 카르본산형 대사산물이다. 이들은 혈중에서 뇨 및 대변으로 배설된다. 그 작용기전은 ①피부, 기관지, 鼻의 말초 H1수용체에 대한 특이적인 길항작용과 ②비만세포, 호염기구에서 화학적매개물질(히스타민, PAF 등) 유리억제작용, 및 ③유리된 화학적매개물질에 대한 길항작용이다. 이트라코나졸 이트라코나졸(itraconazole:ITZ)는 트리아조람계 항진균제로 심재성진균증뿐 아니라 피부진균증에 대해서도 유효하다. 특히 아스페르길스증에 대해서는 뛰어난 효과가 있다. ITZ는 상부소화관에서 흡수되어 4∼5시간 후에 혈중농도가 최고에 달한다. 일반적으로 조직이행성은 양호하지만 수액에는 이행하기 힘들다. ITZ는 주로 간에서 대사되어 약 6할이 변으로 배설된다. 진균세포막이 주요구성 성분인 에르고스테롤은 진균세포내에서 그 전구체인 라노스테롤의 스테로이드골격상의 14α位의 탈메틸화 반응에 의해 생합성된다. 이 탈메틸화반응은 사이토크롬 P-450에 의해 유도된다. ITZ가 진균 사이토크롬 P-450과 특이적으로 결합함으로써 라노스테롤에서 에르고스테롤로 생합성되는 것을 저해하여 진균세포막의 기능을 억제, 항진균작용을 발휘한다. 상호작용이 출현하는 기전 테르페나딘과 ITZ와 병용으로 QT시간연장, 심실성부정맥, torsades de pointes 등의 심혈관계 부작용을 일으키는 것이 알려져 있다. 즉, ITZ의 항진균작용은 전술한 것과 같이 대사효소 사이토크롬 P-450의 저해에 기초한다. 이 효소의 비특이적 저해는 테르페나딘이 간장에서 대사되는 것도 저해하여 테르페나딘에서 2종의 대사산물로 변화를 억제한다. 그 결과. 미변화체인 테르페나딘의 혈중농도(보통은 10ng/㎖이하)가 상승하고 부작용이 발현하기 쉬워진다. 테르페나딘은 심실근세포에서 遲延整流性칼륨전류를 차단하고 그것이 QT시간연장, 심실성부정맥(특히 심실성 빈박, torsades de pointes)의 발현으로 연결되는 것으로 생각된다. 다만 테르페나딘의 주요 대사산물인 카르본산형 대사물에서 이들 작용은 확인되지 않았다. 더욱이 미변화체 테르페나딘은 카르본산형 대사산물에 비하여 약 3배의 항히스타민작용을 하고, 생체내에서의 이 강력한 항히스타민작용은 심혈관계의 테르페나딘의 영향을 더욱 증강시키는 것으로 생각된다. 대책 테르페나딘과 ITZ의 병용에 의한 심혈관계 부작용의 출현은 사이토크롬 P-450의 저해작용, 다시 말하면 테프페나딘의 혈중농도상승에 기초한 것이다. 이 상태를 일으키는 위험인자는 다음과 같은 것이 있다. ①테르페나딘의 과잉투여 ②심한 간장해가 있는 환자에 대한 투여 ③전해질이상(저K혈증, 저Mg혈증 등) ④심질환, 특히 WPW증후군이나 QT연장증후군을 갖는 환자에 대한 투여 ⑤혈액투석환자에 대한 투여 따라서 간장해, 전해질이상, 심질환 과거병력이 있는 환자에 대한 테르페나딘 투여는 신중해야 하고 경우에 따라서는 투여량을 감소해야 한다. 또 혈액투석환자라도 카르본산 대사물질의 최고혈중 농도의 상승, 반감기 연장이 인정되고 그 때문에 보통량(120㎎/日)의 테르페나딘의 투여로도 결과적으로 과량투여와 같은 결과를 초래할 가능성이 있으므로 신중한 투여가 요구된다. 따라서 이들 병태를 가진 환자에게 테르페나딘과 ITZ의 병용투여는 말할 것도 없이 금기이다. 유사작용을 하는 약제의 조합 테르페나딘의 대사과정에 영향을 미치는 약제, 즉 사이토크롬 P-450의 활성저해를 야기하는 약제와의 조합은 당연 미변화체 테르페나딘의 혈중농도를 상승시켜, 심혈관계 부작용의 출현을 쉽게 한다. 그와 같은 약제에는 ITZ 이외에 다음과 같은 것이 있다. ①아졸계 항진균제: itraconazole, miconazole(MCZ), fluconazole(FCZ), ketoconazole(KCZ) ②마크로라이드계 항생물질: erithromycin, josamycin, oleandomycin, clarithromycin. 아졸계 항진균제 중에서 KCZ는 유럽에서는 테르페나딘과 병용으로 심혈관계 부작용의 보고례가 ITZ보다 오히려 많다. 테르페나딘과 倂用塗布時의 혈중농도는 검출 한계 이하인 것이 확인되어 걱정은 없다. 또 FCZ와 병용에서는 혈중에 미변화체 테르페나딘의 축적은 없고 임상적으로 중요한 부작용의 출현은 보이지 않는다는 보고가 있다. 이것은 ITZ가 간 사이토크롬 P-450에서 대사되는 데 비하여 FCZ는 주로 신으로 배설되기 때문일 것이다. 또, 혈중단백결합률은 ITZ 99%인데 비하여 FCZ는 11%로 낮고 즉, 테르페나딘을 병용한 경우, ITZ에서는 거의 혈중단백과 결합하기 때문에 테르페나딘이 단백과의 결합이 저해되어 미변화체 테르페나딘의 혈중농도의 상승을 초래한다. 따라서 혈중단백결합률이 낮은 FCZ에 비해 부작용이 발현하기 쉽다. 또 마크로라이드계 항생물질, 에리스로마이신은 세균 단백성저해에 의해 항균효과를 초래한다. 따라서 사이토크롬 P-450의 효소활성을 저해에 의해 심한 심혈관계 부작용을 일으키는 것으로 추측된다. 따라서 현시점에서는 테르페나딘과 항진균제, 마크로라이드계 항생제와의 병용은 피하는 것이 바람직하고 불가피한 경우에는 엄격한 모니터링을 해야 한다. 그밖의 부작용 ITZ와 다른 약제와의 상호작용에서 주의해야 할 점을 살펴보면, 리팜피신이나 페니토인과의 병용으로 ITZ의 혈중농도가 감소한다. 이것은 각각의 약제의 효소유도에 의해 ITZ의 대사가 촉진되기 때문이다. 또, H2-블로커와 병용으로 위산분비가 감소, pH상승에 의해 ITZ의 흡수가 억제되어 혈중농도의 저하를 초래한다. 또 면역제제인 사이클로스폴린과의 병용으로 사이클로스폴린의 혈중농도가 상승한다. 이것은 테르페나딘과 병용했을 때와 같은 기전으로 일어나는데, 그 때문에 충분한 사이클로스폴린의 혈중농도 모니터링을 시행하면서 ITZ와 사이클로스폴린을 병용해야 한다.

최선례 1999.11.18

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