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안전성정보 <109>

상호작용 바르비투루산계 제제, 비타민K, 리팜피신은 모두 와파린의 작용을 감약시켜 와파린의 항응고작용을 저하시킨다. 바르비투루산계 제제 바르비투루산계 제제는 이전에는 신경계의 진정작용이나 수면을 유지하는 데에 사용되는 주요한 약물이었으나 오늘날 이들은 벤조디아제핀계약으로 대체되는 경향에 있다. 수면제, 진정제, 항간질제로 사용되어 중추신경계의 전반적 억제, 대뇌피질 및 뇌간망상체의 상행성부활계에 작용하여 구심성 충격에 의한 각성반응을 저해하는 억제작용은 신경세포막을 안정화하고 흥분의 역치를 높인다. 소량에서는 진정, 중등량에서는 최면작용, 다량에서는 수면이 깊어져 혼수상태가 된다. 바르비투루산계 제제는 강력한 최면작용을 하는데 연용에 의한 내성과 반도성 불면이 심하고 안전성이 낮아 현재 사용 빈도는 적다. 바르비투루산은 경구로 투여되어 전신에 분포된다. 지용성이 큰 바르비투루산은 뇌로부터 장기, 골격근, 지방조직에 이르기까지 전신으로 재분포된다. 따라서 티오펜탈과 같은 초단시간형 유도체의 작용시간은 짧다. 바르비투루산은 간에서 대사되며 불활성 대사산물들은 소변으로 배설된다. 비타민K 비타민K는 지용성비타민으로 소장에서 흡수되는데 흡수에는 담즙 및 췌액이 필요하다. 응고인자인 Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ의 합성은 비타민K에 의존하고 있다. 또한 프로테인C, S, M, Z 4개의 단백도 비타민K 의존성인 것으로 알려져 있다. 그밖에 신장과 골에도 비타민K 의존성 단백이 존재하고 있는데 응고계와는 무관하다. 비타민K는 리포솜으로 합성된 비활성형 비타민 의존성 응고인자 전구물질에 포함되는 글루타민산 분자인 γ카르복실산에 관여한다. 전구물질인 글루타민산 분자가 γ카르복실산을 받는 것에 의해 활성형으로 변화한다. 리팜피신 리팜피신은 넓은 항균활성범위를 가지며 분열정지결핵균, 분열증식결핵균에 대해 살균적으로 작용하는 항결핵제이다. 세균의 DNA의존성인 RNA폴리메라제의 β-subunit에 작용한다. 이것은 RNA합성의 초기단계를 억제한다. 경구투여 시 잘 흡수되며 체내에서는 폐, 골조직, 신장, 임파절, 뇌척수액 등에 널리 분포한다. 이 약물은 간에서 흡수되어 간장간막 순환과정을 거치게 된다. 간의 사이토그램 P-450효소를 유도하여 그 자체의 반감기가 짧아지도록 한다. 주로 담즙 및 뇨로 배설되는데 뇨와 변의 색이 오렌지 색으로 착색되므로 환자에게 미리 알려주어야 한다. 와파린 가장 널리 알려진 유일한 경구투여 쿠마린계 항응고제이다. 응고반응에 관련되는 여러 가지 단백인자 Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ 등이 그들의 활성화에 있어 조인자로서 비타민K에 좌우된다. 와파린은 R(+)와 S(-)의 라세미체의 합제로 S(-)체의 쪽이 R(+)체 보다 수배 고가력이지만 반감기가 짧다. 또 R(+)와 S(-)은 다른 경로로 대사된다. 흡수된 와파린은 가역적으로 알부민과 결합한다. 와파린은 가역적으로 비타민K 에보키사이드 환원효소 및 비타민K 키논환원효소를 저해한다. 이들 효소는 생물학적으로 불활성인 비타민K 에보키사이드를 활성형인 비타민K 하이드로키논으로 변환하는 작용을 한다. 이 작용에 의해 비타민K가 응고 활성을 갖지 않는 비활성형인 비타민K 의존성 응고인자전구물질을 활성형으로 변환하는 과정을 저해한다. 이들 비타민K 의존성 응고인자의 반감기는 짧은 것으로 6시간(Ⅶ), 긴 것은 48∼60시간(Ⅱ,Ⅹ)이기 때문에 연일투여로 7∼10일간 와파린의 효과가 안정된다. 와파린의 나트륨염은 경구투여 후 신속하고 완전하게 흡수된다. 비록 음식과 함께 복용하면 흡수가 지연될 수 있지만 흡수의 정도에는 영향이 없다. 이 약물은 99%가 혈장단백과 결합하며 그 때문에 뇌관문, 뇨, 모유 등으로 확산이 억제된다. 상호작용이 출현하는 기전 비타민K와 와파린 와파린은 전술한 것과 같이 비타민K와 에보키사이드 환원효소, 비타민K 키논환원효소인 비타민K 리섭터로 비타민K결합을 경합적으로 저해하기 때문에 경구 내지는 경정맥쪽으로 비타민K를 투여하면 와파린의 효과는 감약한다. 일반적으로 와파린과 비타민K를 동시에 투여하지 않고 오히려 이 작용은 임상적인 필요성에 따라 와파린의 효과를 없애기 위해 적극적으로 사용된다. 비타민K와 바르비투루산계 제제 또는 리팜피신과 와파린 이들 약물은 와파린의 대사에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 와파린은 라세미체의 혼합체이지만 장관에서 흡수된 R(+)체, S(-)체 모두 간장의 마이크로솜효소에 의해 R(+)체는 환원, S(-)체는 산화를 받아 대사된다. 바르비투루산계 제제 또는 리팜피신은 간장의 마이크로솜에서 사이토그램 P-450효소의 활성을 높이므로써 와파린대사에 대해서 촉진적으로 작용하고 와파린의 효과를 감약시킨다. 리팜피신은 간에서의 사이토그램 P-450효소량을 증가시키는 작용이나 골면소포체를 증식시키는 작용이 있는 것으로 알려져 있다. 또 페노바르비탈을 전투여한 라토에서는 혈장중 와파린농도의 저하가 병용시작 후 5∼24시간에서 출현한다고 보고되고 있다. 대책 와파린과 리팜피신 또는 바르비투루산계 제제를 병용할 필요가 있을 때에는 프로트롬빈 시간 또는 INR(International Normalized Ratio)를 자주 모니터하여 와파린의 투여량을 변경할 필요가 있다. 와파린대사의 촉진효과는 즉시 나타나지 않고 수일 내지는 수주 후에 완성되므로 그 상호작용도 수일후∼수주일 후에 확실해기 때문에 주의 깊게 프로트롬빈시간 또는 INR을 모니터할 필요가 있다

최선례 2000.02.23

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