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안전성정보 <110>
디기토신과 리팜피신
-디기타리스작용 저하-
리팜피신
Streptomyces mediterranei가 생산하는 항생물질 리파마이신의 유도체로 1966년에 합성된 반합성 항생물질이다. 작용기전은 세균의 DNA의존성인 RNA폴리메라제의 β-subunit에 작용하여 RNA 합성 초기단계를 억제한다.
결핵균만이 아니라 그람양성균 및 일부 그람양성균에 대해서 살균적인 항균작용을 나타낸다. 단독사용으로 내성을 일으키기 쉽지만 다른 항결핵제와 병용하면 내성발현은 현저하게 감소한다.
경구투여로 신속하게 장관에서 흡수되어, 약 2시간에 최고혈중농도에 달하고 체내에 폭넓게 분포한다. 장-간 순환을 하기 때문에 작용은 비교적 지속적이지만 축적독성은 없다. 혈중농도반감기는 약 5시간으로 탈아세틸화된 후 약 30%가 뇨로 약 60%가 변으로 배설된다.
디기토신
현삼과의 다년초인 디기카리스류의 잎에서 얻은 强心配糖體이다. 스테로이드핵을 모체로 하는 게닌體의 디기신게닌과 3분자 당체 디기토소스로된 분자로 극성은 낮은 지용성이다.
경구생체 이용율은 90∼100%이고 혈장중에서 약 90%가 단백과 결합한다. 체내 거의 모든 조직에 분포하고 작용발현시간은 25∼120분, 반감기는 약 5일로 작용지속시간은 길다. 거의 90%가 신장에서 대사되어 신장에서 대부분이 대사물로 배설되는데 대사물의 상당 부분이 장-간 순환을 하기 때문에 체외배출은 지극히 늦어 축적독성을 일으키기 쉽다.
약리작용으로는 ①positive inotropic action ②negative chronotropic action ③negative dromotropic action을 하고, 심근수축력을 강하게 하고 심박수를 감소시켜 방실결절에서 흥분전도를 지연시킨다. 그 결과 울혈성심부전에서 부종을 경감시키고 폐울혈을 개선시키며 심방세동 및 발작성 상실빈박에서 빈맥을 개선시킨다.
상호부작용 기전
대부분의 약물대사에 관여하는 효소계는 간마이크로솜 분획에 존재하여 사이토그램 P-450에 의한 약물 산화가 중요하다.
지용성 리팜피신은 이 사이토그램 P-450 효소계의 결합친화성이 높아 약물대사효소의 형성을 유도(induction)한다. 때문에 리팜피신을 투여시에는 효소유도에 의해 간장에서 디기토신 대사가 촉진되어 혈중농도가 저하, 디기타리스 효과가 감약한다.
디기토신의 경구유지량을 0.1㎎/日로 했을 때 건강한 사람의 혈중 디기토신 농도는 39.1±7.5㎎/㎖인데 리팜피신을 투여중인 결핵환자는 18.4±3.9㎎/㎖로 유의한 저하가 인정되었다.
또, 리팜피신 투여중인 환자는 비투여군과 비교하여 디기토신의 혈중농도 반감기가 8.2±1.4日에서 4.5±1.5日로 감소하고 디기토신 클리어란스가 1.2±0.1㎖/분에서 2.2±0.4㎖/분으로 증가한다고 보고가 있다.
실제, 디기토신포화요법을 실행 중인 59세의 환자에 600㎎/日의 리팜피신을 투여한 바, 열흘 후에 급성심부전을 초래했다는 보고가 있어 리팜피신 투여를 시작할 때에는 세심한 주의가 필요하다.
대책
디기토신과 리팜피신을 병용할 때에는 디기토신의 혈중농도를 주의하여 모니터링해야 한다. 디기토신 포화요법 시행중인 환자에 리팜피신을 투여할 때는 디기토신의 혈중농도가 저하하여 디기타리스 효과의 감약 가능성을 염두에 두고 디기토신의 투여량 또는 투여간격을 조정해야 한다.
마찬가지로 리팜피신을 병용 중지할 때도 디기토신 농도 증가에 따른 독성발현 가능성을 염두에 두어야 한다. 리팜피신에 의한 약물대사효소유도는 비교적 조기에 출현함으로 특히 병용 시작시 및 병용 중지시에 자주 혈중농도측정을 해야 한다.
또, 디기토신보다 간장에서 효소유도의 영향을 덜 받는 디고신을 사용하는 것도 하나의 방법이다.
유사작용 약제
리팜피신 외에 간장에서 효소유도를 일으키고 디기토신의 소실반감기를 단축시켜 혈중농도를 저하시키는 약제는 다수 있다. 대표적인 약제로서 페노바르비탈 등의 바르비투루계, 페니토인으로 대표되는 항간질제, 페닐부타손, 스피로노랙톤, 항히스타민제 및 경구당뇨병제 등이 있다.
콜레스틸아민과 병용에서도 디기토신의 소실반감기가 단축한다. 이것은 장관내에 담즙배설된 디기토신이 콜레스틸아민과 결합하여 재흡수가 저해되기 때문으로 생각된다.
크로피브라토, 헤파린 등은 디기토신의 단백결합율을 저하시켜 그 혈중농도를 저하시키는 작용을 한다.
또, 리팜피신에 의해 작용이 감약되는 제제로는 항응고제, 부신피질스테로이드제, 사이클로스폴린, 키니딘, 경구피임제, 경구당뇨병제 마취제 및 진통제 등, 다수 있다.
또, 메사돈, 바르비투루계, 디아제팜, 베라파밀, β-차단제, 프로게스테론, 디소피라미드, 데오피린, 크로람페닐콜 및 항간질제 등의 약리작용도 감약시킨다는 보고가 있다.
기타 부작용
①디기타리스제제(디기토신)
디기토신의 유효혈중농도는 15∼25ng/㎖로 상당히 좁기 때문에 비교적 쉽게 중독역에 달하여 부작용을 발현한다. 가장 흔한 부작용은 소화관에 대한 것으로 식욕부진, 오심, 구토, 설사 등이 있다.
또 심장에 대한 치료작용도 용량이 너무 많아서 오히려 독성으로 변한다. 그 중에서도 기외수축, 심실블록 등이 많이 인정되고 부정맥이 출현할 가능성도 높다.
그외 현기증, 두통, 착란 등의 정신신경증상, 시각이상, 여성화유방 및 근력저하 등이 있다. 저칼륨혈증은 독성을 증강시키므로 주의해야 한다.
②리팜피신
비교적 적지만 간기능장애, 알레르기증상, 혈소판감소, 과립구감소 및 소화기증상 등이 나타난다. 동물실험에서 최기형작용 보고가 있음으로 임산부 또는 임신할 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는 것이 바람직하다.
리팜피신과 다른 항결핵제와 상호작용으로는 이소니아지드와 병용으로 심한 간장애가 출현하는 일이 있다. 또, 에탐브톨과 병용으로 시력장해가 증가할 우려가 있다. 파라아미노사리틸산과 병용하면 리팜피신의 소실반감기는 유의하게 감소한다.
이것은 파라아미노사리틸산이 단백결합율이 높아 리팜피신과 병용으로 단백결합의 경쟁저해를 일으키기 때문이다.
최선례
2000.03.02