몇 년 전부터 신약 개발 시장은 ‘표적화‘가 대세다. 이전에는 약제가 전신에 작용해 영향을 미치는 기전을 중심으로 신약을 개발했다면, 이제는 치료하고자 하는 장기 또는 조직에만 약효를 가하는 것으로 신약 개발 패러다임이 변화하고 있다.

최근 ‘표적‘에 초점을 맞춘 약제가 하나 더 탄생했다. 지난 1일 국내 출시된 다케다제약의 ‘킨텔레스(성분명: 베돌리주맙)’는 그간의 치료제와는 다르게 장에 염증을 일으키는 인터그린제제에만 작용해 염증 발생을 차단하는 기전을 가지고 있다.

17일 더플라자 호텔에서 열린 킨텔레스 출시 기념 기자간담회에서는 궤양성 대장염에 대한 최신 지견 및 킨텔레스에 대해 알아보는 시간이 마련됐다.


궤양성 대장염·크론병이란?

궤양성 대장염이란, 대장의 점막 또는 점막하층에 염증 또는 궤양이 생기는 질환으로 아직 정확한 원인이 밝혀지지 않은 만성 재발성 질환이다. 궤양성 대장염은 항문에 가까운 직장에서 시작돼 점차 안쪽으로 병변이 진행되며, 병적인 변화가 여기저기 흩어져 있지 않고 모두 연결돼있다는 특징을 가지고 있다.

크론병은 증상의 악화와 재발을 반복하는 원인 불명의 만성 염증성 장질환으로, 대장과 직장에만 나타나는 궤양성 대장염과 달리 식도, 위, 소장, 대장과 항문에 이르기까지 위장관의 어느 부위에도 나타날 수 있는 것이 특징이다.


장에만 선택적으로 작용한다

궤양성 대장염과 크론병의 기존 치료법은 증상에 따른 단계적 약물 사용이었다. 증상이 경미하면 아미노살리실레이트(5-ASA)로 치료하고 중등도 증상에는 스테로이드, 면억억제제를 사용하며 중증으로 진행되면 생물학적 제제 또는 수술 등의 방법을 고려한다.

그 중 스테로이드는 급성기에 관해를 유도하는 효과는 탁월하지만, 관해를 유지하는 효과는 없다. 또한 세포성 면역과 체액성 면역 체계에 전반적으로 비특이적인 영향을 미치기 때문에 주의해 사용해야 한다.

생물학적 제제인 TNA-α 억제제는 스테로이드에 의존성을 보이는 환자에게 효과가 있고, 한번 투여로도 위약에 비해 장절제술을 감소시키는 효과가 있지만 부작용으로 급성 과민반응이나 결핵 발병과 같은 위험이 있다.

한국다케다제약 의학부의 박은경 이사는 “그동안 생물학적 제제는 효과가 좋아 많은 환자들에 도움이 됬었지만 일정기간 이상 사용하면 효과가 감소하고 전신적인 부작용이 나타난다”며 “킨텔레스는 장에만 작용하는 표적 치료제이기 때문에 안전성이 높고 임상적 관해 유지에 효과적이다”고 설명했다.

‘킨텔레스’는 장에만 선택적으로 작용하는 항인테그린제제다. 염증세포가 장으로 유입될 때 염증세포 표면의 α4β7 인테그린이 장 조직에 있는 MAdCAM-1과 결합하는 과정을 거치는데, 여기서 킨텔레스가 α4β7 인테그린과 결합해 모자를 씌우는 듯한 차단 작용을 거쳐 MAdCAM-1과 결합하지 못하도록 한다.

킨텔레스의 유효성은 그간 진행했던 임상 시험들에서 잘 알 수 있다. 3상 임상인 GEMINI 임상 시험 결과, 궤양성 대장염에서 킨텔레스는 6주에 임상적 반응을 유도했으며 152주(3년)까지도 지속적인 반응을 나타냈다. 크론병에서도 킨텔레스를 투여받은 환자들은 6주에 임상적 반응이 나타났으며, 역시 152주가 되서도 반응이 있었다.


점막 치유 효과는 ‘덤’

이 날 연자로 참여한 진윤태 교수(고대안암병원 소화기내과)는 “현재 궤양성 대장염에 대한 임상에서의 치료 목표는 질환의 경과를 늦추고 점막 치료를 통해 삶의 질을 상승시키는 것이다. 점막 치유를 목표로 하면 장기적인 예후가 좋고 합병증, 입원, 수술과 같은 것들을 줄일 수 있다”고 설명했다.

‘킨텔레스’ 또한 이러한 치료 목표와 그 맥락을 같이 한다. 킨텔레스는 장 염증을 차단할 뿐만 아니라, 점막 치유(mucosal healing) 효과도 있다. 임상 결과 점막 치유 효과도 6주와 52주에 반응이 나타났다.


임상 시험을 통한 높은 안정성 입증

아무리 장에 국소적으로 작용한다지만 부작용이 없지는 않다. 임상 시험 중 약제 주입 과정에서 킨텔레스를 투여한 환자 4%, 위약을 투여한 환자 3%가 주입 관련 반응 이상 사례를 경험했다. 주입 관련 반응의 대부분은 경증 또는 중등도였고, 투여를 중단한 사례는 1% 미만인 것으로 보고됐다.

김 이사는 “임상 결과 킨텔레스는 중대한 감염의 위험을 증가시키지 않았고 0.6% 이하의 환자에서 클로스트리디움, 패혈증, 결핵, 리스테리아, 수막염 같은 심각한 감염이 나타났다. 가벼운 감염으로는 비인두염, 상기도감염, 요도감염 등이 있었다”고 설명했다.

진 교수는 “최근 트렌드는 질병 진단 후 가급적 빨리 생물학적 제제를 사용하는 것이다. 특히 증상이 심한 환자들이나 궤양이 심한 환자들은 생물학적 제제들을 많이 쓰는 추세다. 하지만 모든 환자가 생물학적 제제에 반응을 보이는 것은 아니다. 관해를 달성하지 못하는 환자들이나 유도요법중에 반응하지 않은 환자, 치료적 이득을 보다가 반응이 없어지는 환자들은 치료제를 교체하거나 사용하던 양의 용법, 용량, 사용 빈도를 변경하게 된다”고 말했다.

이어 “생물학적 제제도 적극적으로 사용하게 된지 얼마 되지 않아 이를 이용한 치료가 충분한 반응을 보이는 환자들의 데이터는 아직 많이 축적되지 않았다. 하지만 조금씩 반응 소실이나 무반응 환자들이 많이 보고되고 있기 때문에 기전이 다른 치료제들이 개발돼 환자들에 좋은 옵션으로 사용돼야 한다고 생각한다. 그 새로운 기전중 하나가 바로 ‘킨텔레스’다”고 강조했다.