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<디기타리스제> 디기타리스제는 심근세포막의 Na+, K+-ATPase를 억제하여 세포내의 Na+를 증가시키는 한편, Na+-Ca2+교환을 촉진하여 세포내 Ca2+를 증가시켜 심근수축을 증강하는 작용(양성변력작용)을 한다. 또, 미주신경자극작용도 있어 울혈성 심부전 외 상실성 빈박성부정맥 치료에도 널리 사용된다. 디고신, 메틸디고신, 디기토신이 자주 사용되는 디기타리스제이다. 디기타리스를 경구투여하면 주로 소장에서 흡수되어 디고신은 0.5∼1시간, 메틸디고신은 5∼10분, 디기토신은 4∼12시간에 효과를 발현한다. 디고신, 메틸디고신의 주요배설경로는 신장이고 디기토신은 주로 간에서 대사되어 소화관이나 신장으로 배설된다. <퀴니딘> 퀴니딘은 항부정맥제 중에서 가장 오래된 약제로 심방세동의 除細動이나, 발작성심방세동의 예방, 상실성빈맥, 심실성부정맥의 예방에 널리 사용되고 있다. 퀴니딘은 심근세포에 대한 직접 작용으로서 심방근, 심실근, 프르킨에선유의 활동전위 Vmax감소와 활동전위시간(APD) 연장 작용을 한다. 또 프르킨에선유의 완서탈분극을 지연시켜 자발흥분빈도를 감소시킨다. 그밖에 자율신경계에 대해 아도로핀유사 미주신경차단작용(항콜린작용)과 교감신경 수용체차단작용을 한다. 퀴니딘은 소화관에서 신속하게 흡수되어 투여 1∼2시간에 최고혈중농도에 달한다. 유효혈중농도는 2∼6㎍/㎖이고 대부분은 간에서 대사된다. <퀴니딘과 디기타리스제의 상호작용> 퀴니딘과 디기타리스제의 병용은 빈박성상실성 부정맥 치료에 유효하여 가끔 행해져 왔는데 돌연사의 위험이 지적되고 있다. 보고에 따르면 디고신과 퀴니딘 병용례의 약 93%에서 혈중디고신 농도상승이 인정되었는데, 그 평균농도는 병용전의 약 2배에 달한 것으로 알려졌다. 이것은 중독역을 의미하는 것이다. 혈중 디고신농도상승 기전은 ①디고신의 체내 분포용량 감소, ②신뇨세관분비의 감소, ③디고신의 생체내 유효이용율 증가가 주요 원인으로 보인다. 두 약제를 병용하면 임상적으로는 디기타리스중독을 보이는 일이 많고 오심, 구토, 심실설부정맥이 주징후로 나타나는데 그 전 단계로서 PQ시간연장, 심방세동 예에서 심박수의 현저한 감소, 방실접합부성 빈박에 주의가 필요하다. <대책> 디기타리스중독을 방지하기 위해서는 디고신투여량 감량과 혈중농도를 자주 측정하는 것이 중요하다. 이때, 심부전이 악화될 우려가 있으므로 충분한 주의가 필요하다. 또 퀴니딘 대신 디고신과 상호작용을 나타내지 않는 다른 항부정맥제로 대체하는 것도 고려해 볼만 한다. 현재 프로카인아미드, mexiletine, 아플린딘, 디소피라미드가 상호작용이 없는 것으로 알려져 있다. 또, 메틸디고신도 흡수 후 디고신과 같은 동태를 나타내어 퀴니딘과 상호작용을 나타내는데 디기토신은 디고신에 비해 상호작용이 약한 것으로 알려져 있다. 이 밖에 항부정맥제인 디고키신과의 상호작용이 확인된 것으로 프레카이니드나 본방에서는 미발매인 아미오다론을 들 수 있다. 전자는 디고키신혈중농도를 약 15%, 후자는 70∼100%상승시킨다고 한다. <칼슘길항제> 칼슘길항제는 세포막에 존재하는 Ca2+채널을 매개로 세포외액Ca2+의 세포내유입을 저해하여 혈관평활근을 이완시키는 약제로 현재는 고혈압증, 협심증을 비롯한 빈맥성부정맥, 뇌혈관장해후유증 치료에 없어서는 안될 약제이다. 현재 사용되는 칼슘길항제는 그 화학구조에서 3군으로 크게 구별된다. 현재 사용되는 칼슘길항제로는 니페디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니토렌디핀, 니솔디핀, 마니디핀, 딜티아제팜, 베라파밀, 파르나리딘 등이 있다. <상호작용> 이들 약제 중 현재 디기타리스제와 상호작용이 보고되어 있는 것은 베라파밀, 딜티아제팜, 니페디핀, 니카르디핀인데 니토렌디핀, 니졸디핀, 닐바디핀은 디고신의 혈중농도에는 변화를 주지 않는다고 한다. 특히 베라파밀은 그 용량에 따라 혈중디고신 농도를 35%∼400% 상승시키는 것으로 보고되고 있다. 보고에 따르면 디고신 혈중농도는 베라파밀 병용후 2주간이내에 서서히 상승하여 49례 중 7례(14%)의 증례에서 디기타리스중독을 발현했다고 한다. 딜티아제팜에 의한 디고신 혈중농도상승은 6%∼31%로 베라파밀에 비해 낮은 편인데 노인이나 신기능 저하례에서는 신중한 투여가 필요하다. <대책> 본래 칼슘길항제, 특히 베라파밀에는 洞기능억제, 방실전도 억제작용이 있어 디기타리스제의 작용과 더불어 이것을 증강시킬 가능성이 있다. 부득이하게 두 약제를 공용하는 경우에는 심박수 감소, 동정지, 방실블록 등의 서맥성 부정맥에 주의해야 한다. <기타 약제와 디기타리스제> 이뇨제:티아지드계 이뇨제, 루프이뇨제는 모두 디고신의 뇨중배설량에 영향을 미치는데 디고신 혈중농도에 대한 정설은 없다. 그러나 이들 약제에 의한 저칼륨혈증이 디기타리스중독을 일으키는 것에 주의해야 한다. 항생제:에리스로마이신이나 데트라사이클린은 장내세균상을 변화시켜, 디고신의 불활성화가 감소하고 디고키신혈중농도를 상승시키는 것으로 알려져 있다. 혈관확장제: nitroprusside, 히드라라딘의 정맥주사로 디고신의 뇨세관분비가 증가하고 혈중농도를 저하시킨다는 보고가 있다. 한편, 안디오텐신변환효소저해제는 카프토프릴이 디고키신의 사구체여과와 뇨세관분비를 감소시켜 혈중농도의 상승을 초래한다고 보고되었는데 최근 보고에서는 신클리어란스, 혈중농도 모두에 영향하지 않는 것이 명확해 졌다. <대책> 디기타리스제는 심부전이나 빈박성부정맥의 치료에 널리 사용되는데 그 치료역은 좁고 또 단제로서 사용되는 일은 적다. 따라서 병용으로 디기타리스중독을 일으킬 위험이 있다. 이 때문에 디기타리스제의 약제상호작용을 파악하는 것은 상당히 중요하다. 또 부득이하게 사용할 때에는 자주 혈중농도를 측정하고 디기타리스중독의 임상증상 유무, 심전도의 감시를 해야 한다.

2000-01-31 00:00

[약대·약학] SU제와 티아지드계 제제

상호작용 티아지트계제제의 혈당상승작용에 의해 SU제의 효과를 떨어뜨려 혈당상승을 초래하는 일이 있다. 티아지드계 제제 Hydrochlorothiazide, chlorothiazide, bendrofluazide 등 10여종 이상이 여기에 속한다. 티아지드계 이뇨제들은 비교적 안전하고 경구투여로 유효하지만 비교적 약한 이뇨제이다. 이들은 임상적으로 완화한 심부전이나 고혈압의 치료에 가장 널리 사용되고 있으며, 이때 뇌졸중의 빈도를 감소시키는 것으로 보고되고 있다. 염류이뇨작용을 한다. 이들은 주로 원위뇨세관에 초입에서 NaCl의 재흡수를 억제한다. 그 결과 Na+, Cl-의 배설과 함께 수분의 배설이 수반되어 이뇨작용을 초래한다. 강압작용의 기전은 아직 불명확한 점이 많은데 투여초기에는 순환혈장량, 세포외액량의 감소로 심박출량의 저하, 장기적으로는 말초혈관확장, 심박출량이 저하하여 말초혈관확장저하, 또는 내인성승압물질이나 교감신경자극에 대한 혈관반응성의 저하 등이 기전으로 생각된다. 1959년에 내당능력저하에 대한 지적이 있은 후 티아지드계제제는 이뇨작용이 있는 티아지드제와 이뇨작용이 없는 디아조키사이드의 두 개로 크게 구분하고 있는데 양자 모두 내당능력을 저하시킨다. 디아조키사이드의 혈당상승작용은 티아지드계 중에서 가장 강하다고 보고되고 있다 일반적으로 신장해가 있는 증례에 사용은 주의해야 한다. SU제 1970년대에 등장한 제2세대의 glibenclamide와 gliclazide는 대표적인 경구혈당강하제이다. 벤젠핵을 기본골격으로 한다. 膵에서 인슐린분비를 자극하는 작용이 중심인데, 말초조직의 인슐린감수성 개선(췌외작용)도 인정된다. 보통 인슐린분비능력이 없는 환자에게는 무효하다. Glibenclamide의 반감기는 5∼7시간으로 짧은데 작용시간은 비교적 길고 간에서 대사된다. 대사산물에 활성은 거의 없다. 현재 SU제 중 가장 강한 혈당강하작용을 한다. Glicazide는 작용이 미약한데 그만큼 저혈당작용도 약하여 경증당뇨병환자를 중심으로 널리 사용되게 되었다. 혈당강하작용 이외에 혈소판 응집억제작용도 병행하고 있다. 상호작용 출현기전 엄밀하게 말하면 두가지 제제를 병용하여 출현한다기 보다는 티아지드제 자체에 혈당상승작용이 있기 때문에 SU제의 효과를 떨어뜨린다고 하는 쪽이 정확하다. 또 티아지드제에 의한 내당능력악화는 정상인에게는 보이지 않고 당뇨병환자에게만 보이는 것으로 보고되고 있다. 티아지드제에서 당대사이상이 일어나는 기전은 글루코오스크램프 실험결과 등에서 알 수 있듯이 췌장의 인슐린 분비억제가 첫번째이고 그 밖에 말초의 당흡수저하나 에피네프린분비항진, 간의 당방출 증가 등도 생각할 수 있다. 이뇨작용에 의한 탈수에서의 2차작작용으로는 생각되지 않는다. 한편, 비교적 장기간에 걸친 임상실험에서는 티아지드제에 의한 인슐린 분비억제에는 부정적인 보고도 많고 IDDM에 단기간 티아지드제를 사용했을 때 인슐린작용에 영향이 없다는 등의 보고가 있어 아직도 정확하게 해명되지 않고 있다. 단지, 티아지드제의 내당능력 악화가 중지에 의해 가역적인 것과 인슐린 분비억제가 혈청칼륨(K)의 저하에 기초한다는 것에 대해서는 거의 일견일치를 보고 있다. 대책 외국에서는 티아지드제가 당뇨병 혼수를 유발한다는 보고도 있다. 일본에서는 티아지드제에 의한 혈당치상승이 보이는 빈도가 보고에 따라 상당한 차이가 보여 5∼30%에 달하는 것으로 나타났는데 이것은 환자의 혈당조절의 상태나 전신상태의 차이, 처방량의 차이 등에 의한다고 생각된다. 보통, 이른 아침 공복시 혈당치에서 10㎎/㎗전후의 증가가 보이는 정도인데 엄격한 혈당조절이 지향되는 현재, 예를 들어 아주 적다해도 의원성 혈당상승은 바람직한 것은 아니다. 보통염화칼륨에 의한 K의 보급을 유의하든지 경구혈당강하제를 증량하는 것으로 지속사용은 가능하다. 티아지드제의 사용시작과 처음 1∼2개월 후에 주의가 필요한데 장기간에 걸쳐 서서히 고혈당이 진행하는 예도 보인다. 또, 티아지드제에 의한 부작용은 용량의존성인 것에 비해 강압효과는 요량비의존성이어서 사용총량을 제한하면 된다. 우수한 강압제가 많이 등장한 오늘날, 가격이 싼 것을 제외하면 강압제로서 티아지드제를 사용해서 얻은 장점은 극히 적다. 또 티아지드제를 이뇨제로 사용하는 경우에는 효과가 약하다는 단점이 있다. K보지성 이뇨제인 스피로노랙톤 투여시에는 당대사 이상이 보이지 않는 것으로 나타나 티아지드제를 당뇨병환자에 적극적으로 투여할 이유는 없다. 유사작용 약제조합 프로세미드도 거의 동등한 K저하를 매개로 인슐린분비를 억제하고 고혈당을 일으킬 수 있는 것으로 알려졌다. 이 경우도 K를 보급하여 고혈당을 막을 수 있다고 한다. 프로세미드는 티아지드제와 달라 특히 부종에 대해 사용하는 경우가 많고 사용빈도도 높아 주의가 필요하다. 프로세미드는 지나친 효과에 의한 탈수로 고혈당을 유발하거나 당뇨병성 신장해의 악화를 초래할 수 있어서 만연한 장기처방은 피해야 하는 약제이다. 티아지드제를 사용할 때에 β차단제를 병용하여 당대사가 더욱 악화했다는 보고도 있다. β차단제 병용시에는 적어도 선택성이 강한 것이 권장된다. 단지, 동물실험에서 반대의 결과가 나왔다는 보고가 있어 작용기전상 아직 불명확한 점이 많다. 기타부작용 티아지드제를 장기사용한 경우 약 30%의 경우에서 고뇨산혈증이 출현하는 것으로 알려져있고, 그 중 몇 퍼센트에서는 痛風을 유발한다. 아로플리노놀을 병용해야 하는 경우도 많다. 또 지질대사에 관해서는 총 콜레스테롤과 중성지방이 10%전후 상승한다는 보고가 있는데 이들도 장기투여에서 변화가 보이지 않았다는 보고가 있다. 지질대사의 변화기전도 저K혈증이나 저인슐린 혈증과 관련된다고 한다. 최근, 저Mg혈증을 일으키는 것도 명확해져 부정맥유발 등과 관련성도 논의되고 있다. 티아지드제는 신혈류량, 사구체여과치를 감소시키기 때문에 신장해시의 사용에는 주의가 필요하다.

2000-01-24 00:00

[약대·약학] 테오필린과 뉴퀴노론

뉴퀴노론 피리돈칼본산을 모핵으로 하여 그 6位에 불소를, 7位에 피페라딘環 또는 아미노피로리딘環 이 도입된 뉴퀴노론제제는 1978년이후 자주 사용되고 있다. 이들에는 norfloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, levofloxacin 등이 있다. 뉴퀴노론은 종래의 퀴노론제제와 달리, 녹농균을 포함한 그람음성균, 그람양성균에도 강한 항균력을 갖는다. 경구투여후, 소화관에서 신속하게 흡수되어 1∼3시간 안에 최고혈중농도에 달한다. 또, 감염조직으로 이행성은 상당히 양호한데 그 기전은 주로 수동확산에 의한 것으로 생각된다. 체내에서는 상당히 안정된 상태를 보인다. 그것은 3位칼본산, 7位피페라딘環의 도입으로 생체내에서 양성이온의 형성 및 분자전체의 친화성이 증대했기 때문으로 추측된다. 주요배설경로는 신장이고 신기능이 저하된 환자는 배설이 지연된다. 테오필린 키산틴유도체인 테오필린제제는 기관지확장 작용을 하여 기관지천식을 비롯 대부분의 폐색성 폐질환 치료에 사용된다. 테오필린제제는 경정맥쪽이나 경구쪽으로 사용되고 내복후는 신속하게 소화관으로 흡수된다. 그 대부분(약 90%)은 간마이크로솜효소계(사이토그람P-450, P-448)에 의해 탈메틸화 또는 수산화되어 3-메틸키산틴, 1-메틸요산, 1,3-메틸요산으로 대사된다. 나머지 약 10%는 대사되지 않은 채 뇨로 배설된다. 테오필린제제의 유효혈중농도역은 8∼20㎍/㎖로 비교적 유효치료역 폭이 좁다. 따라서 테오필린 클리어란스에 영향을 미치는 요인 즉 성별, 나이, 체중 간기능 또는 알코올이나 끽연, 감염증 합병, 사용제제 등에 의해 쉽게 혈중테오필린농도가 변하여 부작용이 출현하게 된다. 상호부작용 출현 기전 두 약제를 병용하면 테오필린의 부작용-소화기증상(구역질, 위부불쾌감), 떨림, 두통, 부정맥, 경련-이 발현하기 쉬워진다. 뉴퀴노론은 호흡기감염증, 특히 인플루엔자간균, 녹농균 등의 그람음성균군을 원인균으로 하는 만성기도감염증에 자주 사용되게 됨에 따라 기관지확장작용을 하는 테오필린제제와 병용기회도 많아 졌다. 뉴퀴노론의 하나인 enoxacin을 테오필린제제와 병용하는 경우, 테오필린클리어란스는 저하하여 그 혈중농도는 유의하게 상승하고 그 결과, 앞에서 설명한 부작용이 출현하기 쉬워진다는 보고가 있은 후 뉴퀴노론과 테오필린제제와 상호작용이 중용시 되기 시작했다. 현재는 간에서 테오필린대사에 중요한 사이토그람효소계를 뉴퀴노론이 저해하여 테오필린의 체내클리어란스가 감소, 때문에 테오필린의 혈중농도가 상승하는 것으로 보고 있는데 향후 더욱 상세한 연구가 필요한 상태이다. 그러나 유사한 구조를 갖는 뉴퀴노론도 테오필린 클리어란스에 미치는 영향은 달라 건강한 성인을 대상으로 한 검토에서는 그 강한 정도가 enoxacin>ciprofloxacin>norfoxacin, ofloxacin, levofloxacin으로 나타났다. 즉, enoxacin은 뚜렷하게 테오필린의 혈중농도를 상승시키는데 norfoxacin, ofloxacin에서는 거의 테오필린 혈중농도의 상승을 보이지 않는다. 이와 같은 차이가 생기는 이유로는 퀴노론 모핵 8位에 있는 질소가 테오필린대사에 어떠한 영향을 미치기 때문으로 추측된다. 아직 명확한 기전은 해명되지 않았다. 대책 테오필린제제의 혈중농도는 뉴퀴노론은 물론 나이, 끽연, 알코올, 합병되는 간기능장해(강경변), 심폐질환(심부전, 폐수종, 폐성심)이나 감염증, 또는 타제와 병용 등의 인자에 크게 영향을 받는다. 높은 치료효과를 얻기 위해서나 중독증상을 조기에 발견하기 위해서는 정기적인 테오필린 혈중농도 측정이 바람직하다. 원칙적으로 테오필린제제와 뉴퀴노론, 또는 enoxacin과 병용은 피해야 하는데 난치성 호흡기감염증 등, 뉴퀴노론을 병용할 수 밖에 없는 경우는 테오필린의 사용량을 감소하여 사용하는 것이 좋다. 유사작용 약제 뉴퀴노론 이외에 테오필린의 투여량을 감량해야 하는 약물로는 다음과 같은 것이 있다. ①마크로라이드계 항생제 에리스로마이신, 클라리슬로마이신 등이 있다. 그러나 같은 마크로라이드계에서도 16員環系의 죠사마이신, 초산미데카마이신, 록타마이신은 테오피린의 혈중농도에 영향을 주지 않는다. ②H2리셉터길항제 시메티딘은 이미다졸基가 간마이크로솜 P-448계를 저해하여 테오필린대사의 탈메틸화를 억제하여 테오필린의 혈중농도를 증가시키는데 염산라니티딘, 파모티딘은 영향을 미치지 않는다. ③뇨산합성저해제 아로프리노놀은 키산틴옥시다아제를 저해하여 테오필린의 혈중농도를 상승시킨다. ④경구피임제 기타 부작용 ①테오피린제제 그 유효혈중농도역이 8∼20㎍/㎖로 상당히 좁기 때문에 쉽게 혈중농도상승(중독역)을 초래하여 부작용이 발현되기 쉽다. 혈중농도가 20㎍/㎖를 넘으면 일부 환자에게 구역질, 위부불쾌감 등의 소화기증상이 출현한다. 30㎍/㎖전후에서는 대부분 환자에 두통, 심계항진, 부정맥, 경련 등의 증상이 보이게 된다. ②뉴퀴노론제제 오심, 명치가 아픈 등의 소화기증상, 현기증, 떨림, 수면장해, 또는 두통 등의 중추신경증상, 또는 발진, 발적 등의 과민반응이 있는데 자각증상을 중심으로 한 부작용은 5%이하로 적다. 다만, 테오필린제제의 병용과 동시에 뉴퀴노론의 약물상호작용, 오히려 비스테로이드계 소염진통제 및 제산제와 병용시에는 특히 주의가 필요하다. 경련억제성 전달물질인 γ-아미노락산(GABA)의 리셉터의 결합을 뉴퀴노론이 저해하는데 전자는 그 작용을 증강하기 때문에 경련발작을 유발하기 쉽다.

2000-01-17 00:00

[약대·약학] β차단제와 디소피라미드

Disopyramide 디소피라미드는 1962년 처음으로 항정맥작용이 보고되어 1978년부터 임상에 사용되었고 현재 가장 많이 사용되는 항부정맥제 중 하나이다. 경구로 투여되어 심실성 부정맥을 예방하고 대개 digitalis와 함께 재발성의 상설성 부정맥을 예방한다. 경구투여 후 1∼3시간에 최고혈중농도에 달하고 약 70%는 腎에서 나머지는 膽道계를 매개로 하여 장관으로 배설된다. 디소피라미드는 음의 변력성 작용을 지니며 특히 정맥주사시 저혈압을 초래하고 심부전을 악화시킨다. 중독한 부작용으로는 최부정맥작용과 심기능 억제작용이 있다. 기타 부작용으로는 콜린작용, 오심 및 구토와 같은 것이 있다. β차단제 β차단제는 교감신경 β수용체로 카테콜라민과 경합적으로 길항하여 그 작용을 억제하는 제제이다. β차단제에는 본래의 β차단작용 이외에 막안정화작용(MSA)이나 내인성 교감신경자극작용(ISA)이 공존한다. β1수용체 선택성인 것. α-차단작용도 함께 하는 것이 있다. 이들 특성을 고려하여 강압제, 항협심증제, 항부정맥제로서 다용되는 심억제작용이 가장 강한 약제이다. 전기생리학적 작용으로서 동결절 자동능력 저하에 의한 맥박수의 감소, 자극전도계의 방실전도억제가 있다. 이들 작용은 저혈중농도에서 인정되기 때문에 막안정화작용이외의 β차단작용에 기인하는 것으로 생각된다. 고유심근에 대해서는 수축성의 저하가 나타난다. 중대한 부작용으로서 다양한 단계의 심블록과 심기능 억제작용이 있고 특히 내인성 교감신경 자극작용을 하지 않도록 약제에서는 주의가 필요하다. 상호부작용 기전 두 약제는 고혈압성 심질환 및 허혈성 심질환에 부정맥이 합병된 경우 항정맥제로서 병용되는 일이 있다. 양자의 병용으로 때때로 심부전이 증악되는 일이 있는데 이것은 각각의 약제가 갖는 강한 심기능 억제효과가 가중되어 작용되기 때문으로 대사경로나 반감기에 간섭이 일어나 약효를 증강시키는 것은 아니다. β차단제가 갖는 강한 음성변력작용에 대한 사용상의 주의는 상당히 알려져 있는데 많은 예에서 프로프라노롤 치료에 의한 검토에 따르면 심부전 증악례의 빈도는 약 1%로 심기능정상례에서 병발은 임상적으로 적은 것으로 생각된다. 부정맥에 대해 디소피라미드를 사용한 100증례의 보고에 의하면 심부전의 병력이 있던 증례의 55%에 그 증악이 인정되었고, 과거병력이 없는 예에서는 심부전 증악은 3%에 지나지 않았다고 한다. 따라서 두 약제 모두 적응을 고려하여 단독으로 사용할 때에는 심부전의 악화는 드물게 나타나는 합병증이라는 결론이 나온다. 디소피라미드의 심기능 억제작용에 대한 기전은 아직 명확하지 않은데 다른 항정맥제와 같이 Na채널의 블록에 의한 세포내 Na농도의 감소에 의해 Na-Ca변환을 매개로 세포내 Ca농도를 하강시켜, 심근수축성이 저하하는 것으로 생각된다. 이와 같은 약리작용을 갖는 키니딘에서는 세포막에서 Ca와 Na의 기능결합에 경합하여 Na유입을 억제한다고 한다. 또, 키니딘 및 β차단제는 수용성에서 지용성 Ca로 지질·촉진운송을 억제하는 것이 알려져 근소포체에서 지방막으로 가는 Ca운송을 저해하여 근육세포 Ca농도를 감소시켜, 심근수축성이 저하한다고 생각된다. 대책 勞作誘發性 부정맥에 대한 양자의 병용치료는 가끔 행해지고 있어 그 임상적 유용성이 시사되는데 심부전의 발현에는 엄중한 주의가 필요하다. 심기능 억제작용을 하는 항부정맥제로 인한 심부전의 발생을 예지하는 지표로서 심부전의 과거병력, 심근증, 驅出率 35%이하를 들 수 있다. 또 디소피라미드의 사용으로 중독한 심부전이 생길 가능성으로서는 잠재성 심부전의 존재, β차단제와 병용 및 항정맥제인 키니딘, 프로카인아미드와 병용이 있다. 즉, 두 약물의 병용은 심기능상 증례에서도 주의가 필요하고 심부전 과거병력이나 잠재성 심부전증례에서는 금기되어야 한다. 유사작용을 하는 약제의 조합 β차단제에 지소피라미드와 같은 약리작용을 하는 항정맥제인 키니딘, 프로카인아미드를 병용한 경우에는 심부전의 증악을 야기할 가능성이 있다. 심기능억제작용은 디소피라미드가 가장 강한 것으로 알려져 있는데 심기능에 유의하여 병용시에는 주의가 필요하다. Ca길항제는 세포막의 Ca유입을 저해하고 혈관평활근의 이완, 심근수축성의 저하, 자동능력과 전달속도의 저하, 불응기를 연장시키는 작용을 하는 약물이다. 혈관작동성 및 심작동성의 약리학적 특징을 고려하여 고혈압증, 협심증 및 빈박성부정맥에 다용되고 있다. 대부분의 Ca길항제 중 베라파밀, 딜티아제팜은 심억제가 강한 것으로 알려져 있어 디소피라미드와 병용한 경우에는 심기능 억제가 상당히 강해져 부작용 발현에 주의해야 한다. 기타 부작용 ①β차단제: 서맥이나 동방블록 및 방실블록을 포함한 다양한 단계의 심블록이 발생하는 일이 있다. β수용체는 전신 장기에 존재하기 때문에 다양한 부작용의 발현을 보인다. β2수용체 차단작용에 의한 기관지천식 등의 만성폐색성 폐질환 및 폐색성 동맥 질환의 증악, 당뇨병환자의 고혈당 발작 유발과 천연 등에 주의한다. 이들은 β1선택성 약제에 의해 다소 경감된다. ISA가 없는 β차단제에서는 중성지방의 증가와 HDL콜레스테롤의 저하가 인정되므로 고지혈증 환자는 유의한다. ②디소피라미드: 대부분의 부작용은 항콜린작용을 동반하고 구갈, 위장장해, 오심 및 배뇨장해가 가끔 인정된다. QT연장에 동반하는 최부정맥작용은 특히 치사적이기 때문에 QRS지속시간, QT시간이 25%이상 연장한 경우에는 감량 또는 중지한다. 특히 동결절 회복시간의 천연이나 방실전도의 연장이 인정되는 경우가 있다. 두 약물에 공통되는 전도계 억제효과에 의해 심한 동실블록, 방실블록이 유발될 가능성이 있다. 洞기능부전 증후군, 방실블록 합병증례에 병용은 피해야 한다.

2000-01-13 09:00

[약대·약학] 과민성 대장증후군

1999-12-27 00:00

[약대·약학] 디기타리스제제와 티아지드系 제제-부정맥-

상호작용 이뇨제로 생긴 저칼륨혈증은 디기타리스중독(부정맥)의 발생률을 높인다. Thiazide계 제제 및 루프이뇨제 티아지드계 제제는 sulfanilamide의 유도체를 합성하는 단계에서 발견된 이뇨제로 주로 임상적으로 완화된 심부전 및 고혈압 치료에 널리 사용되고 뇌졸중 빈도를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이들은 주로 원위세뇨관의 초입에서 NaCl의 재흡수를 억제한다. 그결과 Na+, Cl-의 배설과 함께 수분을 배설시켜 이뇨작용을 한다. 루프이뇨제는 Henle계 루프의 내경이 넓은 부위에서 Na+, Cl-, K+의 재흡수를 억제하여 水클리어란스를 감소시켜 강력한 이뇨효과를 발현한다. 본제는 간부전, 신부전, 심부전에 합병되는 고도의 부종(복수, 흉수)에 사용되고 특히 심부전 시 디기타리스제제와 병용되는 일이 많다. 티아지드계 제제와 루프이뇨제의 차이는 ①루프이뇨제는 신혈류, 사구체 여과치를 증가시기므로 신기능저하 예에도 유효한데 티아지드계 제제는 역으로 이들을 감소시킨다. ②루프이뇨제는 Ca2+의 배설을 증가시키는데 티아지드계 제제는 감소시킨다. ③루프이뇨제는 신속하게 이뇨효과를 발현하여 그 작용시간은 짧지만(3∼6시간), 티아지드계 제제는 서서히 효과를 발현하여 그 작용은 길게 지속된다(약12시간). 양자에 공통으로 인정되는 작용은 K+, Mg2+의 배설증가, 고뇨산혈증, 당대사 이상 등이다. 디기타리스 디기타리스제제는 모두 스테로이드핵을 기본구조로 하여 결합을 증가시켜 주는 당분자가 결합되어 있다. 그 기본적 약리작용은 ①심근수축력 증강작용, ②미주신경자극작용, ③흥분전달억제작용, ④이소성 자동능력 항진작용, ⑤중추신경작용 5가지이다. 항심부전 효과에는 ①이 항정맥효과에는 ②, ③이 사용되고 ③, ④, ⑤는 부작용의 발현과 밀접한 관련이 있다. 상호작용 디기타리스제제는 심근세포를 비롯한 흥분성세포에서 Na+-K+pump의 활성화에 필요한 Na+, K+-ATPase를 특이적으로 저해하는 작용을 한다. Na+-K+pump는 세포내의 Na+를 세포외로 밀어냄과 동시에 세포외의 K+를 세포내로 보내는 작용을 한다. 따라서 본제의 작용하에서는 세포내 Na+가 증가하고 이 Na+는 다른 기구인 Na+-Ca2+ 교환계를 활성화하므로 세포내의 Na+는 밖으로 나옴과 동시에 세포외의 Ca2+가 세포내로 들어간다. 그 결과 생긴 세포내 Ca2+의 증가가 심근수축력을 증가시키는 것이다. 티아지드계 제제 및 루프이뇨제는 모두 저칼륨혈증을 일으킨다. Na+-K+pump는 세포외의 K+농도와 세포내의 Na+농도에 따라 활성도가 규정되므로 세포외 K+농도가 저하하면 pump는 억제된다. 또 루프이뇨제의 etacrynic acid는 Na+, K+-ATPase를 직접 억제하는 작용이 있다. 따라서 이들 이뇨제와 함께 디기카리스제제가 동시에 투여되면 양자는 相加적으로 Na+-K+pump를 억제하므로 세포내 Na+와 Ca2+부하는 한층 증가한다. 세포내 Ca2+농도 상승은 앞에서 설명한 디기타리스제제의 항심부전 효과인 심근수축력의 증대를 초래한다. 그러나 전기생리학적으로는 과도한 Ca2+농도의 상승은 심근세포와 세포를 연결하는 nexus 또는 gap junction을 Ca2+가 막기 때문에 흥분전도의 지연 내지는 전도블록(예를들면 동방블록, 방실블록)을 만든다. 또 Na+-K+펌프는 기전성이 있어서 본 pump가 차단되면 막의 탈분극이 생기는 결과, Na+전류, Ca2+전류의 불활성화에 의해 흥분전도는 한층 억제된다. 자극생성면에서는 세포내 Ca2+부하가 증강되면 근소포체에서 Ca2+가 주기적으로 유리되기 때문에 지연후 탈분극에 의한 擊發활동이라는 이상자동능력이 발현된다(예를들면 심방빈박, 방실접합부성 빈박, 심실빈박). 그밖에 디아지드계 제제와 루프이뇨제는 이뇨로 체내의 수분을 없애기 때문에 당연한 결과로서 디기타리스의 혈중농도를 상승시킨다. 이것도 저칼륨혈증과 디기타리스중독을 유발하는 요인이 된다. 대책 디기타리스는 가장 역사가 오래된 심부전 치료제인데 최근 이뇨제, 혈관확장제, 카테콜라민제제 등이 다수 개발된 결과, 임상적용이 종전보다 엄격하게 규정되었다. 즉, 본제의 가장 바람직한 적용은 심부전의 합병 유무에 상관없이 고빈도 심방세동이다. 심방세동을 동반하지 않는 심부전에 대해서 제1선택제로 본제를 사용하는 것은 피해야 할 것이다. 이와 같이 적응질환을 엄격하게 규정하여 함부로 디기타리스제제를 투여하지 않는 것이 제1대책이다. 제2는 디기타리스제제를 투여했을 때에는 티아지드계 제제 및 루프이뇨제와 같이 저칼륨혈증을 발현하는 약제의 단독사용을 적극 피하고 K+유지를 촉진하는 이뇨제(예를들면 스피노로랙톤) 또는 K+제제를 병용하는 것이다. 제3은 나이(고령), 신기능·간기능 저하의 유무, 전해질이상(고Ca2+혈증, 저Mg2+혈증), 미주신경기능항진 유무, 합병증 등, 디기타리스중독을 유발할 우려가 있는 인자에 유의하여 중독발현을 예방하는 것이다. 그를 위해 정기적으로 혈중디기타리스 및 전해질 농도의 측정과 심전도검사를 시행하고 디기타리스 중독의 心외 증상 (소화기, 신경계 등)의 유무도 조사하면서 치료해야 할 것이다. 기타 부작용 ①디기타리스 제제: 디기타리스중독은 心증상(부정맥)과 心外증상 두 가지로 나뉜다.. a)부정맥: 동방블록, 방실블록, 심방빈박(특히 방실블록을 동반한다), 방실접합부빈박, 시실기외수축(다원성), 심실빈박 등에 의한 심계항진에 유의해야 한다. 심전도상 ST의 盆狀효과는 디기타리스 효과로 판정된다. b) 心外증상: 소화기계에서는 식욕부진, 구토, 구역질, 복부불쾌감, 복통이 많고 신경계에서는 피로, 권태감, 두통, 백시, 착색증(황색, 녹색이 많다.)이 보인다. ②이뇨제: 티아지드계 제제 및 루프이뇨제 공통의 부작용으로서 저Ca2+혈증, alkalosis, 고질소혈증, 고뇨산혈증, 내당능력 이상 등이 있다. 그밖에 일광과민증, 과립구감소증, 혈소판감소증, 간기능장해 등이 있다.

1999-12-27 00:00

[약대·약학] 항간질제와 아세타졸라미드

상호작용 페노바르비탈, 페니토인 등 항간질제와 아세타졸라미드를 병용하면 항간질제의 골에 대한 부작용이 증강된다. Acetazolamide 腎上皮, 적혈구, 뇌, 모양체상피 등에 존재하는 탄소탈수효소 carbonic anhydrase의 활성을 특이적으로 억제하여 생체내에서 탄소가스와 물로 탄소를 생성하는 가역반응을 저해한다. 본래, 녹내장이나 부종, 메니에르병 등에 사용되어 왔는데 동물에서 痙攣値가 상승하는 것으로 알려져 항간질제로도 사용되게 되었다. 항경련작용은 뇌에서 탄소탈수효소를 저해하여 국소 이산화탄소 농도를 상승시켜 흥분을 억제하는 것으로 생각된다. 단독으로 사용되는 일은 거의 없고 주로 보조제로서 다른 항간질제에 추가하여 사용한다. 경구투여로 신속하게 흡수되어 혈중농도는 2∼4시간 후에 절정에 이른다. 약 90%는 혈장단백과 결합하는데 체내에서 대사되지 않고 미변화인체로 뇨로 배설된다. 경구투여에서 반감기는 10∼12시간이다. 항간질제 간질에 사용되는 항경련제는 20종류를 넘는데 아세타졸라미드와 상호작용이 문제가 되는 것은 주로 바르비트루산계, 히단토인계, 아세틸뇨소계 약제이다. 바르비트루산계 대표적인 약제인 페노바르비탈은 중추신경계를 광범위하게 억제하고 특히 대뇌피질, 뇌간망양체, 변록계 등에 대한 작용이 강하다. 항경련작용은 후시납스막의 안정화와 불응기연장에 의한다. 전신발작, 부분발작에 널리 사용되는데 그밖에 긴장상태나 불면 경감, 열성경련 예방 등에도 사용된다. 경구투여로 거의 완전하게 흡수되는데 흡수속도는 늦고 혈중농도는 2∼12시간 후에 절정에 이른다. 근육내 투여에서도 절정은 0.5∼2시간이 필요하다. 40∼60%는 혈장단백과 결합한다. 투여된 페노바르비탈의 50%는 간에서 대사되어 주로 약리활성이 없는 대사산물인 P-하이드로시페노바르비탈이 되어 신으로 배설된다. 20∼30%는 변화하지 않은 체 뇨로 배설된다. 혈중 반감기는 성인이 약 90시간, 소아는 약 50시간이다. 메타르비탈, 메포바르비탈은 체내에서 탈메틸화하여 각각 바르비탈, 페노바르비탈이 되어 항간질작용을 한다. 프리미돈은 일부가 체내에서 페노바르비탈과 페닐에틸마론아미드로 대사된다. 히단토인계 페니토인은 중추신경계의 전반적인 억제없이 항간질작용을 나타내고 전반발작, 부분발작에 넓은 스펙트럼을 갖는다. 주사제는 痙攣重積에도 사용된다. 항경련작용은 초점부위에서 간질방전의 넓이를 저지하여 일어나는 것으로 보인다. 경구섭취에서 혈중농도의 절정은 2∼12시간 후이다. 약 90%가 혈장단백과 결합한다. 2%가 미변화인 채로 뇨로 배설되는데 대부분은 간의 마이크로솜에서 활성이 없는 p-하이드로페닐페닐히단토인으로 대사되어 뇨로 배설된다. 이 대사는 포합형으로 약의 양이 증가하면 혈당농도가 급격하게 증가한다. 따라서 치료량과 중독량의 차가 적다. 혈중 반감기는 성인이 약 24시간으로 소아는 보다 짧다. ethotoin은 전반발작에 유효한데 페니토인보다 작용이 약해서 사용이 드물다. 아세틸뇨소계는 히단토인계 약물을 개환한 직쇄구조를 갖는 항간질제로 전반발작, 부분발작에 사용되는데 중추억제작용은 약하여 최근에는 그다지 사용되지 않는다. 상호부작용 페노바르비탈이나 프리미돌, 히단토인계 페니토인 등의 항간질제는 그자체가 구루병이나 골연화증, 치아 형성부전 등의 골대사장해를 초래하기 쉽다. 그 원인은 주로 약제에 의한 간마이크로솜효소 유도에 의해 비타민D의 불활성화 촉진이다. 그 밖에 환자측의 원인으로서 숙주의 소인, 일광의 노출부족, 비타민D 섭취부족 등을 들 수 있다. 페노바르비탈이나 히단토인계 페니토인을 사용할 때에 아세타졸라미드를 병용하면 항간질제에 의한 골대사장해가 증강되어 구루병이나 골연화증이 발생하기 쉬워진다. 히단토인계 페니토인, 페노바르비탈, 아세타졸라미드를 주로 하고 다른 메타르비탈, 카르바마제핀, 디아제팜, 니트라제팜, ethotoin 등을 조합하여 사용한 1세에서 12세까지 간질 소아 7례에서 골의 구루병성 변화가 인정되었다. 히단토인계 페니토인, 아세타졸라미드를 사용하고 다른 페노바르비탈, 프리미돌, 메타르비탈 등을 병용한 소아 간질 5례에서 구루병 발증이 인정되었다. 대책 항간질제는 다제병용에 의해 대사가 복잡하게 변화하여 부작용이 출현하기 쉽고 또 효과측정도 어려워지므로 단제 사용을 원칙으로 한다. 부득이하게 다제병용하는 경우 특히 아세타졸라미드를 병용할 때에는 혈중칼슘, 알카리포스파타제 등의 측정, 골렌트겐사진, 골밀도 측정 등을 정기적으로 하여, 골대사장해 출현에 주의해야 한다. 구루병이나 골연화증의 출현이 의심될 때에는 아세타졸라미드를 감량, 중지한다. 아세타졸라미드를 중지할 수 없거나 중지한 후에도 구루병이 회복되지 않는 경우에는 비티민D를 투여를 한다. 유사한 작용을 하는 약제 항간질제는 단제로도 골대사장해를 일으키기 쉽기 때문에 아세타졸라미드병용 유무와 상관없이 구루병이나 골연화증을 일으킬 수 있다. 특히 히단토인계 페니토인이나 페노바르비탈, 프리미돌을 장기간 투여한 경우, 중증 심신장해아와 같이 영양장해나 일광노출의 부족 등, 숙주측에 구루병을 일으키는 요인이 커지는 경우에는 주의가 필요하다. 기타부작용 항간질제의 공통 부작용으로서 과량에 의한 면기나 실조 외에 위장장해, 간장해, 신장해, 혈액장해(빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소)등을 보이는 일이 있다. 또, 알레르기성 부작용으로서 皮疹이 보이거나 드물게 스티븐·존슨증후군 등의 중독한 부작용을 보이기도 한다. 아세타졸라미드의 부작용으로는 대사성아시드시스, 혈청칼륨저하, 고뇨산혈증 등의 대사저해가 있다. 또 대량투여로 사지마비, 현기증을 일으키기도 한다.

1999-12-23 00:00

[약대·약학] 퀴니딘과 베라파밀/니페디핀

상호작용 베라파밀은 퀴니딘과 병용하면 陰性變力作用이 증강한다. 니페디핀은 퀴니딘의 혈중농도를 감소시킨다. 니페디핀과 퀴니딘을 병용하고 있는 환자에게 니페디핀을 중지하면 퀴니딘중독을 일으킬 위험성이 있다. 베라파밀, 니페디핀 심근이나 평활근의 수축에는 세포외에서 Ca2+채널을 경유하는 Ca2+의 유입이 필요한데 이 채널을 특이적으로 억제하는 것이 Ca2+채널 차단제인 베라파밀이나 니페디핀이다. 베라파밀은 주로 방실결절에서 전도성 억제작용이 특징이고 상실성빈박증에서 빈박정지나 예방효과를 보인다. 흡수는 처음에는 통과대사를 때문에 생체내 유효이용률은 10∼15%로 낮다. 혈중반감기는 4∼6시간이다. 니페디핀은 디하이드로피리딘계 약물의 대사인데 임상치료량에서는 혈관평활근 확장작용을 하고, 혈압의 빠른 저하를 특징으로 한다. 베라파밀과 같은 전도억제작용은 보이지 않고 반대로 혈압강하에 따른 반사적 교감신경흥분을 위한 동조율 증가, 방실전도의 촉진이 생긴다. 그 때문에 부작용으로서 두통, 동계, 안면홍조 등이 일어난다. 흡수는 빠르고 간장에서 주로 대사되며 혈중농도 반감기는 4∼5시간이다. 퀴니딘 퀴니딘은 항정맥제 중에서 가장 오래된 것이다. 그 역사는 1914년에 Wenckebach가 Quinine의 부정맥에 대한 유효성을 보고하고 Frey가 이 광학이성체인 Quinidine이 심방세동에 유효하다고 발표한 1918년부터이다. 그 이후 지금까지 널리 사용되고 있는 약제이다. 특히 심방세동에 대한 유효성이 높다. 약리학적 작용으로는 퀴니딘 유사작용으로서 인용되는 것 같이 Vaughan Williams의 항정맥제 분류상, 제Ⅰ군제의 대표제이다. 電氣生理學적 작용은 나트륨채널의 빈도의존성 억제, 프르킨에線維의 제4상탈분극의 억제, 활성전위지속시간의 연장(부응기의 연장), 세동역치(심방, 심실)의 상승 등이고 리엔트리를 그 기전으로하는 심실기외수축, 심실빈박, 심방세동, 심방조동 등에 유효하다. 심전도에서는 PR, QRS, QT연장이 인정된다. 자율신경계에 대해서는 아토로핀유사작용을 하므로 동조율은 증가하는 일도 있다. 또 α-수용체 억제작용을 한다. 경구복용에서는 60∼90분에 최고혈중농도가 되고 그 90%는 알부민에 결합한다. 간장의 대사가 주이고 혈중반감기는 약 6시간이다. 약염기인 뇨 pH 6∼7이 7∼8로 변화하면 재흡수는 저하하고 배설은 증가하기 때문에 신장의 클리어란스는 50%로 감소하여 혈중농도가 상승한다. 또 혈중농도(5∼6㎍/㎖는 요주의)의 상승은 오심, 구토, 설사, QT연장(Torsades de pointes라는 심실빈박을 일으키는 일이 있어 실신발작이나 돌연사의 원인이 된다), 심실기외수축의 빈발, 퀴니딘중독으로서 이명, 霧視, 청력장해, 색각이상, 저혈압, 심부전 등의 부작용을 일으킨다. 상호작용 기전 베라파밀과 퀴니딘의 중요한 상호작용은 혈압저하이다. 퀴니딘은 α-수용체 억제작용을 하고 베라파밀은 α1-수용체의 선택적 억제작용을 하여 병용투여하면 상호작용으로서 뚜렷한 저혈압을 일으키므로 주의해야 한다. 또 베라파밀에는 퀴니딘의 대사를 감소시켜, 그 결과로서 퀴니딘의 혈중농도를 저하시킨다는 보고가 있다. 니페디핀과 퀴니딘의 상호작용 중 중요한 2가지는 ①퀴니딘을 복용하는 환자에 니페디핀을 투여하면 퀴니딘의 혈중농도가 저하하고 퀴니딘을 증량해도 퀴니딘의 혈중농도가 상승하지 않는 것, ②병용하는 환자의 니페디핀을 중지하면 24시간 이내에 퀴니딘의 혈중농도가 상승하는 것이다. 이들 상호작용은 임상적으로 상당히 중요하다. 이 기전에서는 생물학적 이용능력의 저하, 효소유도, 간장 또는 신장의 혈류 증가, 퀴니딘의 분포영역이 넓어지는 것 등을 생각할 수 있다. 대책 베라파밀과 병용하는 경우에는 혈당저하, 陰性變力作用에서 심부전이 생길 위험성이 있어서 혈당측정, 흉부X선, 심에코도 등을 시행한다. 퀴니딘을 복용하고 있는 환자에게 새롭게 니페디핀을 추가하는 경우는 퀴니딘의 혈중농도가 감소하여 항부정맥작용이 감약할 가능성이 있어, 충분한 문진, 심전도 등의 시행과 혈중농도의 측정이 필요하다. 또 이미 병용투여하고 있는 환자의 니페디핀을 중지하는 경우는 퀴니딘혈중농도의 상승으로 생기는 퀴니딘중독에 주의가 필요하다. 이 경우도 심전도, 혈중농도측정이 중요하다. 그러나 항정맥제작용을 기대하여 Ⅰ군 항정맥제를 사용하는 경우는 퀴니딘과 거의 동등한 약리학적 작용을 하면서 과민증이 없는 디소피라미드의 사용이 바람직하다. 유사작용을 하는 약제의 조합 간장대사를 증대시키는 것으로 보이는 약제, 페노바르비탈이나 페니토인은 퀴니딘의 간장 대사를 촉진하여 반감기가 2분의 1로 단축하여 혈중농도의 저하를 초래하는 일이 있다. 기타부작용 ①퀴니딘: warfarin작용을 증강하는 일이 있고 프로트롬빈시간의 연장을 초래한다. 또 digoxin이 신장의 클리어란스를 저하시켜, digoxin의 혈중농도를 상승시키고 디기타리스중독(食思不振, 오심, 구토, 서맥, 심실성이단맥 등)을 일으키는 일이 있다. 니트로그리세린에 의한 현저한 혈압저하에도 주의가 필요하다. 혈중칼륨농도가 상승하면 퀴니딘의 나트륨채널 억제작용은 증가하고 심근내 또는 히스프르킨에線維의 전도억제가 생기는 일이 있다. ②베라파밀: β차단제와 병용은 陰性變力作用과 陰性變時作用이 증강하는 일이 많아서 바람직하지 않다. 사용하는 경우에는 상당한 주의가 필요하다. digoxin과 병용은 퀴니딘과 같은 동등한 작용에 의해 digoxin의 혈중농도가 상승하므로 주의할 것.

1999-12-20 00:00

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퀴니딘과 베라파밀/니페디핀

니페디핀, 퀴니딘 병용투여시 저혈압에 요주의 항정맥제는 과민증없는 디소피라미드로 대체 투여

최선례 기자
입력 1999-12-20 00:00 수정

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