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안전성정보 <117>
시메티딘, 에리슬로마이신, 티아벤다졸, 멕시레틴
시메티딘, 에리슬로마이신, 티아벤다졸, 멕시레틴은 모두 테오피린의 혈중농도를 상승시킨다.
시메티딘은 H2길항작용을 하는 대표적인 항궤양제이다. 또 천식과 증상이 유사한 역류성식도염에도 사용된다. 시메티딘은 테오피린의 혈중클리어란스를 20∼40%감소시키고 반감기를 30∼75%연장시킨다.
에리슬로마이신은 대표적인 마크로라이드계 항생물질이다. 알레르기반응이 적고 마이코플라즈마에도 항균력을 갖기 때문에 소아과영역에서 특히 자주 사용된다. 또 최근, 비만성범세기관지염에 대한 소량장기투여 효과도 확인되어 기관지확장증에 대한 효과도 기대할 수 있다.
이와 같이 천식과 비슷한 질환에서 유효성이 인정되고 있어 병용가능성이 높은 약제이다. 에리슬로마이신은 테오피린의 혈중클리어란스를 10∼40%감소시키고 반감기를 12∼60% 연장시킨다.
티아벤다졸은 糞線蟲등, 다양한 기생충의 구충약이다. 테오피린의 혈중농도를 상승시킨다. 비교적 사용빈도가 낮은 약제이므로 보고례는 적다. 테오피린의 혈중반감기를 3배 가까이 연장시킨 예, 혈중농도가 2배이상으로 증가된 예, 테오피린의 투여량을 2분의 1 또는 3분의 1로 감량한 예가 보고되고 있다.
멕시레틴은 빈박성, 특히 심실성부정맥에 유효한 항정맥제이다. 병용으로 테오피린의 혈중반감기를 약 50%연장시키고, 혈중농도를 약 2배로 상승시킨다.
테오피린
테오피린은 경구, 또는 점적정주로 투여되는 강력한 기관지확장제이다. 작용시간이 12시간이상으로 긴 서방제는 최근 천식치료가이드라인에서도 특히 야간, 조조의 발작 예방을 위한 투여가 권장된다. 또 급성발작에서도 아미노피린은 가장 자주 사용되는 약제의 하나이다.
천식은 만성질환이고 또 이환률이 높은 질환이기도 하다. 이 때문에 비교적 혈중농도의 치료역이 좁은 테오피린은 타제와의 상호작용이 문제가 되는 일이 많다.
테오피린은 경구투여에서도 거의 100% 흡수되고 투여량의 90%는 간장에서 대사된다. 그대로 뇨로 배설되는 것은 투여량의 약 10%이다. 이 대사는 주로 간의 마이크로솜효소에 의해 탈메틸화, 산화에 의한다.
이들 대사(효소활성)가 촉진되면 혈중농도가 저하하여 충분한 기관지확장효과를 얻을 수 없는 경우가 있다. 반대로 대사가 억제되면 혈중농도를 상승시켜 부작용이 나타나기 쉽다.
상호부작용
시메티딘은 히스타민과 같은 이미다졸환을 갖는 H2저해제이다. 간의 사이토그램 P-450 또는 P-448에 의해 대사를 저해한다. 테오피린의 혈중농도 상승은 이 때문으로 생각된다. 에리슬로마이신이 테오피린 혈중농도를 상승시키는 기전은 아직 알려져 있지 않다.
1位의 탈메틸반응에서 경쟁저해할 가능성, 에리슬로마이신의 대사산물이 사이토그램 P-450의 2價의 철이온과 결합하여 불활성화 하는 것 등이 생각된다. 티아벤다졸은 이미다졸 계통의 구충제이다.
이 약제는 시메티딘과 같이 간의 사이토그램 P-450의 저해에 의해 테오피린대사를 억제한다. 멕시레틴은 테오피린과 같이 사이토그램 P-450에 의해 대사된다. 때문에 경쟁저해가 되어 대사가 연장된다고 생각할 수 있다.
대책
최근 천식치료에서는 흡입스테로이드약이 주이고 테오피린은 병용제라는 인식도 있다. 따라서 테오피린은 여기에서 예로 든 것 이외에도 다양한 상호작용이 보고되고 있어서 반드시 병용제와 상호작용을 조사해 두는 것이 중요하다. 또, 혈중농도에 다소 여유를 갖고 사용해야 하고, 소량(보통 200㎎/day)에서 시작하는 것 등이 중요하다.
모든 약제를 테오피린의 혈중농도에 주의하여 필요에 따라서 테오피린을 감량 사용한다. 시메티딘은 그 대신에 테오피린대사에 영향이 적은 라니티딘 등의 H2저해제를 사용해도 좋다. 그러나 비용을 생각하면 소량의 테오피린과 시메티딘을 조합하는 것이 유리하다. 혈중농도에 주의하면 병용도 가능하다.
에리슬로마이신도 테오피린과 병용 기회가 많은 약제이다. 혈중농도에 주의하여 테오피린을 소량에서 시작한다. 티아벤다졸은 테오피린대사 억제작용이 크므로 병용은 가능하면 피한다. 멕시레틴은 테오피린과 장기병용 가능성이 높은 약제이다. 병용할 경우 테오피린은 소량에서 시작한다. 병용중에 부정맥이 증가한 증례에서는 우선 테오피린을 중지하고 혈중농도를 측정한다.
유사작용 약제
라니티딘은 시메티딘과 같은 H2저해제인데 테오피린대사에는 영향을 주지 않는다. 에리슬로마이신과 같은 마크로라이드계 항생물질인 조사마이신, 미데카마이신, 그밖에 아목시실린, 테트라사이클린, 서퍼렉신, 세파크롤은 테오피린대사에 영향하지 않는다. 그러나 뉴퀴놀론계의 에리슬로마이신, 시프로프록사신 등은 대사를 지연시키고 혈중농도를 상승시킨다.
티아벤다졸과 같은 benzimidazole화합물의 구충제인 mebendazole은 테오피린대사에 영향하지 않는다. 멕시레틴과 병용기전은 다르지만 항부정맥제로서 사용되는 β차단제인 propranolol은 테오피린의 대사를 지연시킨다. 또 β2로 비교적 선택성이 높은 차단제 metoprolol은 테오피린의 대사에 영향하지 않는다.
그러나 모든 약제가 천식에서는 금기 또는 상당히 신중하게 사용해야 하는 약제로 병용 가능성은 적다. Verapamil은 빈맥에 사용되는 칼슘길항제이다. 테오피린의 대사를 최고에서 약 20%저해할 가능성이 있다.
기타 부작용
①테오피린: 기관지확장효과, 부작용은 혈중농도와 비례한다. 효과는 혈중농도 5∼20㎍/㎖에서 오심, 구토, 그이상에서 빈맥, 부정맥을 보이고, 40㎍/㎖ 이상이 되면 중추장애가 나타난다.
②시메티딘: 드물게 재생불량성빈혈, 과립구감소증, 혈소판감소증 등의 혈액장애가 나타난다. 또 간기능장애, 간질성신염이 보이는 일이 있다. 정신신경계에서는 가역성의 착란상태, 경련, 두통 등 테오피린의 중독증상과 혼동하기 쉬운 부작용이 보이기도 한다.
③에리슬로마이신: 과민증, 위장증상이 보인다. 역시 페오피린의 중독증상과 혼동된다.
④티아벤다졸: 때때로 피진, 전막증상, 아나필락시가 보인다. 30∼60%에 위장장애가 보인다. 간기능이상, 경련 등의 정신신경증상이 나타나기도 한다,.
⑤멕시레틴: 다양한 부정맥, 혈압상승·저하 등의 순환기증상, 오심, 구토, 설사, 변비 등의 소화기증상도 보인다.
최선례
2000.04.24