△ 애니디핀정이 Maleate 염을 선택한 첫번째 이유는 장기간에 걸쳐 입증된 안전성 때문이다.
1) FDA 에서 약제학적으로 허용된 염들 가운데서 maleate 염은 높은 빈도로 사용되고 있다 . (International Journal of Pharmaceutics 33: 201-217, 1986)

△ 애니디핀정이 Maleate염을 선택한 두번째 이유는 뛰어난 안정성과 용해성 때문이다.
* Amlodipine Maleate 는 주성분인 Amlodipine 을 안전하게 보호하여 주는 뛰어난 안정성을 지닌 염이다 .

염의 종류	사용 percent	염의 종류	사용 percent
Maleate	3.03%	Camsylate	0.25%
Acetate	1.26%	Iodide	2.02%
Citrate	3.03%	Sulfate	7.46%
Gluconate	0.51%	Mesylate	2.02%
Glutamate	0.25%	Nitrate	0.64%

FDA-Approved Commercially Marketed Salts

현재 maleate 염이 사용된 경구용 약물의 예

 

Ref 1) Kims online, 18(2), 2004

Fig 1 .종근당 애니디핀정의 염인 Maleate 는 가혹조건에서도 0% 에 가까운 흡습성을 보였다 .
가혹조건에서 각각 염의 흡습성 시험 결과

Fig 2. 각각 염의 용해도 시험 결과 (과포화용액을 25 ℃ 에서 7일 동안 교반)
종근당
Ref. 2) 종근당 종합 연구소 , 제제연구실 애니디핀정의 염인 Maleate 는 1.81mg/ml 로 다른 염에 비해 우수한 용해성을 보였다 .

△ 애니디핀정의 성분인 Amlodipine maleate 는 안전성과 유효성을 입증 받은 제제이다 .  
* Amlodipine maleate정은 FDA에서 안전성과 치료효과를 인정받았으며 , 이미 유럽에서는 시판되는 제제이다.

△ 애니디핀정은 Amlodipine besylate정과 동등한 약동학적 특징과 효과를 나타내는 항고혈압 약물이다. 3)
* 종근당 애니디핀정은 Amlodipine besylate정과 동등한 약동학적 특성을 보였으며 생물학적 동등성 기준도 만족하였다. (서울아산병원에서 진행된 1상시험 결과)

* 종근당 애니디핀정은 국내 5개 대학병원에서 3상임상시험을 거친 안전성과 유효성이 입증된 유용한 항고혈압 약물이다. (연대 세브란스병원 등 5개 병원에서 실시)

 

약동학적 파라미터

 

약동학적 파라미터	애니디핀정	Amlodipine besylate정
Tmax(hr)	5.93~12.0	5.95~12.00
Cmax(ng/mL)	6.09 2.29	6.61 2.43
AUC last (ng hr/mL)	246.74 71.01	235.13 73.63
T1/2β(hr)	48.70 11.35	42.44 5.46
MRT(hr)	47.98 5.11	45.55 4.03

ref 3) 종근당 NDA, 2004

 

- 3상 임상시험 개요

시험설계 : 병행설계, 이중맹검, 이중위약, 무작위배정
대상피험자 : 18-75세의 성인남녀,
2주 이상 wash-out후 평균 SiDBP(이완기혈압)가 90-109 mmHg인 고혈압환자
용법 및 용량 : 아래의 용량을 위약과 함께 매일 일정한 시간에 복용

 

* 유효성 분석: 이완기 혈압의 변화량

 

시험군		SiDBP(mmHg) 평균 표준편차 , [95%신뢰구간]
애니디핀정	투여전	98.4 5.5, [96.8, 100.0]
(A, N=49)	투여후	84.4 6.4, [82.6, 86.3]
	차이	14.0 6.5 [12.1, 15.8]
	P값	<0.0001>
Amlodipine Besylate정	투여전	98.7 5.7 [97.0, 100.3]
(B, N=49)	투여후	84.6 5.7 [83.0, 86.2]
	차이	14.0 7.4 [11.9, 16.2]
	P값	<0.0001>
A-B		-0.1 6.9 [-2.9, 2.7]

*유효성 분석: 수축기 혈압의 변화량

 

시험군		SiSBP(mmHg) 평균 표준편차 , [95%신뢰구간]
애니디핀정	투여전	151.4 11.6 [148, 155]
(A, N=49)	투여후	126.3 9.6 [124, 129]
	차이	25.1 11.4 [21.8, 28.4]
	P값	<0.0001>
Amlodipine Besylate정	투여전	154.3 14.6 [150, 158]
(B, N=49)	투여후	131.3 12.0 [128, 135]
	차이	23.0 13.2 [19.2, 26.8]
	P값	<0.0001>
A-B		2.1 12.4 [-2.9, 7.0]

* 투여 8주후 혈압의 변화량

 

△ 종근당 애니디핀정은 국내 자체 개발한 고순도의 원료를 사용하였다
→ Amlodipine besylate(별규)의 순도 기준 : 97.0 - 103.0%  
→ 종근당 애니디핀정 원료의 순도기준 : 99.0 - 101.0%

△애니디핀정은 종근당만의 제제 기술을 바탕으로 안정성과 용출률이 향상된 제제이다 .
*안정화 된 애니디핀정의 미세입자 - Coated Microparticle

△종근당 애니디핀정은 기능성보호막의 코팅으로 안정성이 향상되었다 .
습도75%, 상대습도 75%, 40℃의 가혹 조건에서 6개월간 보관한 후, 함량의 변화를 관찰한 결과,

 

* 안정화 된 애니디핀정의 미세입자- Coated Microparticle

 

아래의 그림과 같이 특허 출원중인 Amlodipine maleate 및 Amlodipine besylate 보다는 우수하거나 최소한 동등하였으며 , 일반적인 Amlodipine maleate 보다는 매우 우수한 안정성을 볼 수 있다.4)

 

1) Amlodipine besylate 정: 시판중인 P사의 정제
2) Maleate 특허기술: 대한민국 특허공보 특2003-0070594(출원인 : 화이자)
3) 일반기술 : 특허미적용 Amlodipine maleate 정제

△종근당 애니디핀정은 기능성보호막의 코팅으로 용출률이 향상되었다 .
애니디핀에 사용한 기능성 보호막은 Amlodipine maleate의 용출율을 향상시켜 Amlodipine besylate와 동등하거나 우수하며 특히, 기능성 보호막으로 피복시키지 않은 Amlodipine maleate정제 보다 매우 우수하다.4)

 

Ref4) 종근당 종합 연구소 , 제제연구실