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병용금기 약물과 약국의 역할
인종간 유전요인 약물 대사 차이
입력 2004-06-23 11:45 수정 최종수정 2006-09-26 16:04
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인종간 유전요인 약물 대사 차이
약물 혈중 농도 증가하면 부작용도 증가 우려


조영환<서울아산병원 약제팀 차장>



콜레스테롤 조절에 있어서 특히 LDL-C감소에 효과적인 rosuvastatin이 아시아인과 서구인에 있어서 약물의 반응에 차이가 있다는 점을 지난 호에서 지적하였는데 이에 대하여 자세히 살펴보면 다음과 같다.

Rosuvastatin의

- 절대생물학적이용률은 20%

-약물 대사는 Cytochrom P450 2C9(줄여서 CYP2C9)에 의하여 영향을 받는데, Extensive Metabolizer에 해당되지는 않는다.

- 반감기는 19시간이다.

- 인종간의 차이는 일본과 중국계가 2배로 높은 혈중 농도를 나타냈다.

- 신장 기능이 심하게 저하되었을 때는 혈중 농도가 3배로 높아진다.

- 약물간의 상호 작용

cyclosporine과 병용 시 혈중 최대 농도는 약11배, AUC는 7배 증가

gemfibrozil과 병용 시 혈중 최대 농도는 약 2배, AUC는 2배 증가

- 2003년 8월에 5mg, 10mg, 20mg, 40mg이 인가, 80mg은 제외됨

일반적으로 초기 투여 용량은 10mg인데, cyclosporine과 병용시는 최대 5mg, gemfibrozil과 병용시는 최대 10mg, 심한 신부전에는 5~10mg을 넘기지 않도록 하고 있다.

약물의 혈중 농도가 증가하게 되면 부작용도 증가한다. 동양인에 대하여는 별도로 투여 지침을 구분하지 않았다.¹ 그러나, 아시아인의 용량 결정에서는 혈중 농도가 2배로 증가한다는 점을 고려하여야 할 것으로 보인다. 상호 작용의 우려도 더욱 높아질 수 있다.

CYP2C9은 서구인에 있어서는 그 대사 정도가 약하게 나타난다. 인종간의 간대사의 차이도를 비교할 때 그 구분은 약한대사(Poor metabolizer), 중간대사(Intermediate metabolizer), 정상대사(Extensive metabolizer)로 나누기도 한다. CYP2C9은 아시아인에 있어서 약한대사를 나타내는 비율이 20%인데 비해, 서구인은 3~5%로 비교적 낮게 나타난다. 동양인은 약한 대사를 나타내는 비율이 높으므로, 약물의 혈중 농도가 높아져서, 부작용의 가능성도 증가할 수 있다.

인종간에 차이를 나타내는 것을 널리 알려진 중요도가 높은 효소는 Cytochrome P450 2D6와 2C9, 2C19이 있다.

Cytochrome P450 2D6(약어로 CYP2D6)이다. 이것은 아시아계 및 아프리카계 보다 미국의 백인에게서 그 체내 수치가 특이하게 낮아서 대사가 느린 것으로 나타났다. 서구인보다 동양인에게서 약물의 대사가 빨리 나타나서 약효가 빨리 감소할 수 있음을 예상할 수 있다. 이러한 CYP2D6의 영향을 받은 주요 약물로는 항우울제, 항정신약, 베타-차단제 등이 있다.

CYP3C19의 영향을 받는 정신치료 약물에 있어서는 미국의 백인 및 흑인보다 아시아인이 대사가 느리게 나타났다. 이는 아시아인에 있어서 혈중 농도가 높게 나타나고, 부작용이 증가할 것으로 예상할 수 있다. 이러한 차이를 나타내는 이유는 복잡하다고 할 수 있는데, 인종의 유전적 요인, 음식의 차이, 환경적 요인, 사회 문화적 요인 등이 복합적으로 나타나는 것으로 보인다.

흑인계에서는 몇가지 고혈압 약물군에 대하여 약효가 잘 나타나지 않았는데 이는 베타-차단제, ACE 억제제이다. 인종간의 피부 구조와 생리적인 차이가 피부 약물과 국소에 작용하는 약물의 약효에 차이를 나타낸다는 것을 보여 주었다. Interferon alpha를 C형간염에 사용하였을 때에 흑인에게서는 그 약효가 좋지 않게 나타났다.

임상시험에 있어서 인종 및 유전적 요인과 관련된 자료 정리의 지침은 2003년 1월에 미국 FDA에서 발표되었는데 여기서 인종간 구룹을 구분하는 유형은 다음과 같다.²

-아메리카 인디언 또 알라스카원주민(American Indian or Alaska Native).

-아시안(Asian)

-흑인 또는 아프리카계 아메리칸(Black or African American).

-히스패닉 또는 라틴(Hispanic or Latino).

-하와이 원주민 또는 다른 태평양 섬 주민(Native Hawaiian or Other Pacific Islander).

-백인(White)


참고자료

1) Hae-Young Ahn, The Role of Exposure-Response Evaluation in Drug Development and Regulatory Decisions Case Study:Rosuvastatin, {{{{http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3998S1_05_Ahn.ppt, 2003

2) U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration.Guidance for Industry Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials. 2003
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