Fierce Life Science에서 2021년 혁신상을 받은 회사와 제품을 발표하였다. 

바이오텍 혁신의 승자로는 ARVINAS의 PROTAC® 타겟화된 단백질 분해제, Drug delivery 기술상에는 IVENIX, INC의 Invenix infusion system, 의료기기 혁신에는 Natera의 Signatera, 디지털 헬스 솔루션 분야에는 SAIL (Secure AI Labs)의 Universal Patient Registries, 데이터 분석/비즈니스 인텔리젼스 분야에는 Nucleus Biologics의 NB-AIR™, 기술혁신분야에는 AVROBIO의 Plato가 함께 선정되었다.

PROTAC® (proteolysis-targeting chimeras)은 링커에 연결된 두개의 활성 도메인을 갖는 구조를 가지며, 타겟 단백질이 세포내에서 선택적으로 분해되는 것을 유도한다.  PROTAC® 물질의 한 활성 도메인은 타겟 단백질에 바인딩할 수 있고 다른 활성 도메인은 E3 ligase에 결합되어 있기 때문에, 타겟 단백질을 UPS의 E3 ligase에 가깝게 다가가도록 할 수 있고. E3 ligase가 근접해 있는 타겟 단백질에 ubiquitin을 붙이면 (죽음의 표지를 붙이는 것으로 보면 된다), ubiquitin을 달게 된 타겟 단백질은 proteasome에 의해 분해된다. 

PROTAC® 기술에 대한 초기 특허 중 하나인 특허 7,041,298호의 도면 제 1도는 위 개념을 아주 잘 도식화한다:

                                                    Source: USP 7,041,298, FIG. 1A.

전통적으로는 특정 단백질의 활성을 조절하는 방법으로는 단백질의 활성을 낮추는 억제제를 이용하거나 혹은 최근에 개발되는 유전자 치료의 경우 단백질의 발현을 억제하는 것을 들 수 있는데, PROTAC®은 이미 발현된 단백질을 세포내 존재하는 단백질 분해 시스템을 이용하여 세포내 양을 줄이는 새로운 접근 방법이다.  그래서 리간드나 약물이 접근하여 바인딩하여 활성을 조절할 수 있는 포켓을 갖고 있지않은 단백질 (예를 들어, transcription factors)과 같이 종래 기술로는 표적화할 수 없다고 (undruggable) 여겨졌던 단백질들도 PROTAC®의 표적이 될 수 있다는 점에서 아주 큰 관심을 끌고 있다.  기존의 억제제 사용시 종종 발견되는 내성도 피할 수 있고, 상대적으로 낮은 용량으로 효과를 나타내고 높은 선택성을 보이는 것으로도 보고가 되고 있다고 한다. 

2017년 4월 1일자 Biochemical Journal에 E3 ligase를 이용한 신약개발의 타임라인이 게재되어 있어 아래에 소개한다:

           Source: Biochem J. 2017 Apr 1; 474(7): 1127–1147; doi: 10.1042/BCJ20160762.

ARVINAS는 Craig Crews가 PROTAC® 기술을 기반으로 설립한 회사이다.  2021년 7월  화이저와 함께 ARV-471을 공동으로 개발 및 상업화하는 협약을 발표하였는데 특정 유방암 환자 군을 대상으로 한 용량 증가 연구를 포함한 1상에서 고무적인 결과가 나왔다고 하는 발표가 12월 초에 있었다.

특정 단백질을 표적화하여 ubiquitin을 붙임으로써 단백질 분해를 유도하는 개념에 대한 최초 미국출원은 2000년 9월 8일 Kathleen Sakamoto, Craig Crews, Raymond Dashaies를 공동 발명자로 하여 가출원이 제출된 것이 확인되는데, 이 가출원을 우선권 주장하여 등록된 특허 중 7,208,157호는 2021년 9월 10일 존속기간이 만료되었다.  

한편, 링커를 중간에 두고 양 말단에 각각 다른 활성 도메인을 결합시킨 PROTAC® 물질과  그를 이용한 종양 치료방법에 대한 출원은 1995년 5월 12일에 Craig Crews를 비롯한 여러 공동 발명자에 의해 예일대학교를 출원인으로 하여 이루어진 것으로 확인되고, 그중 특허 7,476,650호는 2021년 12월 4일 존속기간이 만료된 것으로 확인된다. 

하지만 보다 넓은 보호 범위를 갖는 PROTAC® 물질 청구항을 포함한 특허출원은 2004년 이후에 본격적이고 활발하게 이루어져, 전 세계 특허를 적극적으로 확보하기 시작한 것으로 보인다. 

타겟화된 단백질 분해를 이용한 약물 개발의 또 다른 선도 연구회사로는 아마도 C4 Therapeutics와 Kymera를 들 수 있을 것이다. 이 분야에 많은 다국적 제약회사 들이 투자를 하고 있고, 또 새로운 연구중심의 회사들과 공동 개발을 하기로 했다는 소식들이 계속 전해진다. 베링거와 University of Dudee, 릴리와 Lycia Therapeutics, Roche와 Vividion Therapeutics, Gilead와 Nurix,  Novartis와 Dunad Therapeutics 간의 협업 등.  새로운 발견에서 치료약이 나올 때 까지의 과정을 생각하다가, 씨앗 한 톨에서 나무가 자라는 것과 비교를 하게 되는 것은 지나친 비약일까?