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[창간 71주년 특별인터뷰] “에이비엘바이오 '이중항체 ADC' 개발은 신의 한 수 일까요?”

패트릭 즈와이들러-맥케이 박사가 최근 서울 서초구 JW 메리어트 호텔에서 열린 ‘ADC 심포지엄’에서 발표하고 있다.©약업신문ADC(항체약물접합체) 치료제 분야는 글로벌 빅파마들의 적극적인 기술 투자와 최근 잇따른 FDA 승인을 통해 그야말로 황금기를 맞이하고 있다. 이러한 폭발적 성장에도 불구하고 많은 바이오텍이 기존 연구개발 전략에서 임상적 실패, 기술적 한계 또는 효능 미달과 같은 난관에 부딪히며 연구 방향을 바꾸거나 수정하고 있다. 문제는 상당수 기업이 실패에 따른 리스크나 불확실성으로 인한 신뢰도 하락을 우려해, 근본적인 혁신보다는 이미 검증된 기술을 소폭 변형하는 수준의 '소극적 전략'에 안주하는 경우가 많다는 것이다. 특히 ADC 분야에서는 이미 성공이 입증된 표적을 유지한 채 링커 또는 페이로드만 교체하는 제한적 개선이 주류를 이루고 있는 실정이다.심지어 ADC가 제약바이오 시장의 '흥행 보증 수표'로 자리 잡으면서, 기술력이 부족함에도 항체와 ADC라는 이름표를 붙인 채 연구개발에 임하지 않고 보여주기식 접근을 하는 국내외 기업들도 우후죽순 늘어나고 있어 우려를 더한다.이러한 업계의 흐름과는 다르게 에이비엘바이오는 독자적인 이중항체 플랫폼 기술을 기반으로 '이중항체 ADC'라는 완전히 새로운 영역으로 확장하는 도전적인 행보를 선택했다. 단순한 개량이나 기술적 수정에 그치지 않고 자사의 핵심 강점인 이중항체 기술과 ADC 기술을 결합해, 치료 효율성과 적용 가능성을 획기적으로 끌어올리는 전략을 추진하고 있다.약업신문은 최근 글로벌 ADC 임상 개발 전문가인 패트릭 즈와이들러-맥케이(Patrick Zweidler-McKay) 박사(MD/PhD)와의 인터뷰를 진행했다. 이를 통해 에이비엘바이오의 전략적 시도가 기존 바이오텍 기업들의 소극적 전략과 본질적으로 어떻게 차별화되는지, ADC 기술의 근본적 한계를 뛰어넘는 진정한 혁신으로 이어질 가능성이 있는지 심도 있게 검증해 보았다. 패트릭 즈와이들러-맥케이(Patrick Zweidler-McKay) 박사(MD/PhD) 주요 경력·2024년 9월 ~ 현재 Zweidler-McKay Consulting - ADC 임상 개발 컨설팅·2024년 2월 ~ 2024년 9월 Abbvie - CD123 표적 ADC 신약 개발 총괄·2016년 10월 ~ 2024년 2월 ImmunoGen - CD123 표적 ADC 개발 책임, 백혈병 림프종 치료용 ADC 파이프라인 개발 주도·2005년 3월 ~ 2016년 9월 MD Anderson Cancer Center - 소아암 연구 관련 협력 프로그램 구축, 소아 혈액암 환자 진료 및 치료 담당 최근 ADC 글로벌 시장 동향과 연구개발 전략에서 특이점은. 현재 ADC 분야는 그야말로 황금기를 맞이하고 있다. 최근 6년 동안 15개 이상의 ADC 신약이 FDA 승인을 받았다. 불과 몇 년 전까지만 해도 연간 10억 달러(약 1조4000억원) 규모의 작은 시장에 불과했으나, 최근 글로벌 빅파마들의 과감한 투자와 기술적 진보로 급격히 성장하고 있다. 2019년부터 2024년까지 ADC 시장은 연평균 20% 이상의 가파른 성장세를 기록하고 있으며, 2025년에는 전 세계 시장 규모가 약 150억 달러(약 22조원)에 이를 전망이다.그러나 현재 개발되고 있는 ADC 상당수가 기존 ADC를 단순히 변형하거나 개량하는 수준에 머물고 있다. 대표적으로 HER2를 표적으로 한 ADC가 임상시험에서 성공을 거두면, 많은 기업이 HER2 표적은 유지한 채 페이로드(Payload)만 교체하는 방식으로 신약 개발을 이어가고 있다.이러한 접근 방식은 ‘점진적 개선(Incremental Improvement)’에 해당하며, 혁신보다는 제한적인 발전에 그칠 가능성이 크다. 실제 FDA가 승인한 ADC 15개 중 10개는 기존 표적을 그대로 유지한 채 페이로드 또는 링커(Linker)만 개량한 사례다.단순히 페이로드를 교체하는 방식만으로는 ADC 기술의 근본적 한계를 뛰어넘기 어렵다. ADC 산업의 미래 경쟁력을 좌우할 핵심 요소는 결국 기존 치료제의 한계를 정면으로 돌파하는 구조적 혁신이다. 표적 선정부터 구조적 설계까지 근본적인 변화가 이뤄질 때, ADC는 한 단계 더 나아간 혁신적인 치료제가 될 것이다.현재 ADC가 가진 한계와 앞으로 발전 방향은.ADC가 더 넓은 환자군에 의미 있는 혜택을 제공하기 위해서는 지금의 한정적인 적용 범위를 과감히 넘어서야 한다. 앞으로는 특정 암 유형에만 국한되지 않고 더 광범위한 치료에 활용할 수 있는 차세대 ADC 신약이 등장할 것으로 보인다. 현재 출시된 ADC 대부분은 특정 암 유형이나 일부 한정된 환자군에서만 적용 가능하다는 근본적 한계를 가지고 있다. 미충족 의료 수요가 큰 난소암 환자라 할지라도 특정 바이오마커를 가진 환자에게만 ADC 치료가 허용되는 경우가 많다. 여전히 상당수 환자가 적절한 치료 옵션에서 소외되고 있는 것이다.현재 상용화된 ADC의 반응률(Response rate)은 평균 30~50% 수준에 불과하다. 치료 대상이 되는 환자 중 최대 70%는 치료 효과를 제대로 보지 못하고 있다. 이는 ADC가 해결해야 할 대표적인 과제 중 하나로, 차세대 기술의 혁신적 도입이 시급하다는 것을 보여준다. 최근에는 이중항체 기반 ADC(bispecific ADC), 차세대 링커-페이로드 기술, 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)와의 병용 전략 등을 통해 반응률을 높이기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.ADC가 치료제로서 본격적으로 성장하기 위해서는 지금보다 3~5배 많은 종류의 ADC 치료제가 개발돼야 한다. 주로 활용되는 유방암, 난소암, 방광암과 같은 제한된 암종에서 벗어나, 신장암, 췌장암, 뇌종양 등 아직 치료제가 미비한 영역으로 적용 범위가 확대될 필요가 있다. 이를 실현하기 위해서 새로운 바이오마커 발굴이 필요하며, 기존 ADC 대비 더 넓은 암세포 스펙트럼을 효과적으로 타깃할 수 있는 기술 개발이 필수적이다.박사님께서 참여한 FDA 승인 ADC 중, 기억에 남는 ADC와 관련된 에피소드가 있다면.애브비의 ‘엘라히어(Elahere, Mirvetuximab soravtansine)’가 가장 기억에 남는다. 이 치료제는 엽산 수용체 α(Folate receptor α)를 표적으로 하며, Maytansinoid 계열인 DM4(Metansine)를 페이로드로 사용한다. 구조적으로는 HER2 표적 ADC로 유명한 캐싸일라(Kadcyla, T-DM1)와 유사하나, 캐싸일라가 1세대 페이로드를 사용했다면, 엘라히어는 2세대 페이로드를 적용한 것이 특징이다.엘라히어를 개발하는 과정에서 가장 큰 문제는 임상시험 초기의 환자 선별 과정에서 발생한 오류였다. 당시 엽산 수용체 α를 발현하는 모든 난소암 환자들을 대상으로 임상시험을 진행했으나, 전체 환자의 약 3분의 1 정도에서만 치료 효과가 나타났다. 이후 추가 연구를 통해 엽산 수용체 α 발현이 특히 높은 환자군에서만 유의미한 치료 효과가 있다는 점을 알게 됐다. 결국 환자군 선별 기준을 높게 재설정해 임상 3상을 다시 진행했다. 이 과정에서 ADC 개발에 바이오마커 기반의 정밀한 환자 선별이 얼마나 중요한지를 깨달았다.또 다른 도전 과제는 동반진단(Companion Diagnostics) 기술의 부재였다. ADC는 표적 단백질의 발현 수준에 따라 치료 효과가 크게 달라지기 때문에 정밀한 진단 장비가 필수적이다. 그러나 초기 임상에서는 충분히 검증되지 않은 진단법을 사용했다.그 결과, 첫 번째 임상 3상에서는 통계적으로 유의미한 결과를 얻지 못했다. 이후 정밀도가 높은 동반진단법을 도입해 환자 선별의 정확성을 높였고, 최종적으로 유효성을 입증해 FDA 승인을 받을 수 있었다. 이를 계기로 ADC 개발과 동반진단 기술의 병행 개발이 반드시 필요하다는 교훈을 얻었다.치료 반응 지속 기간(DOR, Duration of Response)이 평균 5.5~6개월로 짧았다는 점도 한계로 지적할 수 있다. 치료에 반응한 환자들마저 반응 지속 기간이 반년에 그쳐 장기적인 치료 효과가 제한적이었다. 이러한 문제를 해결하기 위해 더 효율적인 페이로드와 링커 기술 개발, 신규 표적 발굴을 통한 내재화 효율 개선이 필요함을 느꼈다.기존 ADC 한계를 극복하고 환자에게 실질적으로 도움이 되는 ADC를 개발하기 위해서는 보다 정교한 진단과 혁신적인 기술이 필요하다. 이러한 혁신 없이는 ADC가 빠르게 변화하는 항암 치료 시장에서 경쟁력을 유지하기 어려울 것이다.현재 가장 주목받는 ADC 표적(Target)과 개인적으로 유망하다고 생각하는 표적은.ADC 개발에서 가장 주목받는 표적은 HER2, EGFR, TROP2(Trophoblast cell surface antigen 2)다. 이 표적들은 이미 여러 임상시험에서 효능이 검증됐다. 그러나 기존에 검증된 표적만 지속해서 사용할 경우 기술적 정체에 빠질 수 있어, 신규 표적 발굴과 결합이 반드시 필요하다.이 관점에서 에이비엘바이오의 ADC 개발 전략은 주목할 만하다. 에이비엘바이오는 기존에 널리 검증된 표적 활용 또는 새로운 신규 표적 결합 등 다양한 표적 조합을 활용한 이중항체 기반 ADC를 개발하고 있다. 단순히 기존 ADC를 모방하거나 페이로드만 변경하는 것이 아닌, 기존 표적의 신뢰성에 신규 표적의 이점을 결합해 치료 효능을 극대화하려는 시도다. 개인적으로 가장 유망하다고 생각하는 표적은 특정 암종에서만 제한적으로 발현되는 표적이 아닌, 여러 암종에 걸쳐 광범위하게 발현되는 범용성 높은 표적(Ubiquitous targets)이다. 대표적으로 Claudin, Mucin, TROP2와 같은 표적들이다. 이 표적들은 특정 종양에만 한정되지 않고 다양한 고형암에서 폭넓게 발현된다. 이에 따라 더욱 많은 암 환자에게 적용할 수 있다. 이는 ADC가 특정 암 환자군만이 아니라, 다양한 암 환자에게 보편적인 혜택을 제공할 가능성을 제시한다.ADC가 지속해서 발전하고 성공 가능성을 높이기 위해서는 임상적으로 검증된 기존 표적과 신규 표적을 전략적으로 조합하는 것이 필요하다. 페이로드 독성을 최소화하면서도 광범위한 암종에 적용될 수 있는 범용성 표적 발굴과 최적화도 핵심이다.이중항체 ADC가 기존 단일항체 ADC와 비교해 가지는 차별성과 강점은.이중항체 기반 ADC는 기존 단일항체 기반 ADC에 비해 더욱 정밀하고 강력한 치료 효과를 제공할 수 있다. 단일항체 ADC가 한 가지 항원을 표적으로 삼는 반면, 이중항체 ADC는 동시에 두 가지 항원을 겨냥함에 따라 약물 전달 효율성을 극대화하고 항암 효능을 크게 높일 수 있다.이중항체 ADC의 가장 큰 장점은 높은 효능(Efficacy)이다. HER2만을 표적으로 하는 단일항체 ADC의 반응률이 약 30%라면, HER2와 추가적인 신규 표적을 함께 타깃하는 이중항체 ADC는 이 반응률을 최대 50%까지 끌어올릴 수 있다. 반응률의 향상은 단순히 숫자적 개선을 넘어 실제 임상 현장에서 환자들의 생존율과 삶의 질 향상과 직결된다.또한 이중항체 ADC는 기존 ADC에 비해 적용 가능한 암종이 훨씬 넓다. 단일항체 ADC는 특정 표적이 명확하게 발현되는 일부 종양 유형에 국한돼 효과를 발휘한다. 반면 이중항체 ADC는 두 가지 표적 중 하나가 특정 종양에서 덜 발현되더라도 다른 표적의 높은 발현율에 따라 보다 다양한 암종에서 치료 효과를 낼 수 있다. 즉, 이중항체 ADC는 기존 한정된 환자군을 뛰어넘어 더 넓은 환자층에게 혜택을 제공할 수 있는 것이다.패트릭 즈와이들러-맥케이 박사.©약업신문이중항체 ADC가 효능이 더 강력해지는 만큼, 독성도 함께 증가하는 것은 아닌지.이중항체 ADC가 효능이 증가한다고 해서 독성이 비례적으로 증가하는 것은 아니다. 오히려 효능과 독성 사이의 균형을 최적화해 독성을 최소화하면서 효능을 극대화할 수 있는 기술적 이점을 가진다.ADC에서 나타나는 대부분 독성은 표적 자체보다는 페이로드에 의해 발생한다. ADC는 특정 표적에 결합한 후 종양 세포 내부로 들어가 강력한 세포독성 약물(페이로드)을 방출해 암세포를 사멸시키는 방식으로 작동한다. 이때, 약물의 독성은 항체가 인식하는 표적의 수보다는 방출되는 페이로드의 절대량과 연관성이 높다. 이중항체 ADC가 기존 단일항체 ADC와 동일한 양의 페이로드를 유지한다면, 독성이 추가로 증가할 가능성은 제한적이다.이중항체 ADC는 두 가지 표적을 동시에 타깃으로 함으로써 종양 세포 내부로의 약물 흡수가 향상된다. 이는 동일한 양의 페이로드를 사용하더라도 약물이 정상 조직으로 누출되는 것을 최소화하면서, 종양 조직 내에서의 약물 농도를 높일 수 있다. 즉, 정상 세포에 대한 독성은 증가시키지 않으면서 암세포에 대한 선택적인 약물 전달 효율성만 높아지는 것이다.특히 이중항체 ADC는 '치료역(Therapeutic window)'을 넓힐 수 있는 장점을 가진다. 기존 ADC는 효능을 높이기 위해 용량을 증가시키면 독성 또한 비례적으로 증가하는 경향이 있었다. 그러나 이중항체 ADC는 두 표적을 이용해 더욱 정교하게 암세포만을 타격함으로써, 상대적으로 적은 약물 용량에서도 높은 치료 효능을 발휘할 수 있다. 이는 독성을 증가시키지 않으면서 효능을 높이는 효과적인 전략이다.에이비엘바이오가 이중항체 ADC 개발을 본격화했다. 에이비엘바이오 이중항체 ADC 기술력을 어떻게 평가하시는지.에이비엘바이오는 △표적 최적화 △분자 안정성 △긴 반감기(Half-life) △효율적인 내재화 등에 초점을 두고 이중항체 ADC 연구개발에 집중하고 있다. 에이비엘바이오의 이중항체 ADC 개발 전략은 기존 ADC의 한계를 극복하는 데 효과적이며, 앞으로 ADC 시장에서 중요한 경쟁력을 확보할 수 있는 핵심 요소로 평가된다.에이비엘바이오는 기존 임상적으로 검증된 링커-페이로드 시스템을 활용하면서, ADC 치료제 개발의 핵심인 표적 최적화에 중점을 두고 있다. 많은 경쟁사가 항체, 링커, 페이로드를 모두 새롭게 설계하려고 시도하지만, 이와 같이 동시에 여러 요소를 변경할 경우 임상시험에서 실패 원인을 정확히 파악하기 어렵다. 에이비엘바이오는 이미 안전성과 효능이 입증된 링커-페이로드 시스템을 채택하고, 표적 결합력을 최적화하는 데 집중하고 있다. 이는 임상 성공 가능성을 높이면서도 신속하고 효율적인 신약 개발이 가능하다는 장점이 있다.에이비엘바이오의 이중항체 ADC는 경쟁사에 비해 높은 분자 안정성을 가지고 있다. 일반적으로 이중항체 ADC는 두 가지 표적을 동시에 타깃으로 해야 하므로 구조가 복잡해진다. 제조 과정에서 안정성이 저하되는 문제도 발생할 수 있다. 그러나 에이비엘바이오는 항체 구조를 견고하게 설계해, ADC가 혈액 내에서 분해되거나 안정성이 떨어지는 문제를 최소화했다. 이는 경쟁사 대비 기술적으로 명확한 강점이며, 임상 적용 가능성을 높이는 중요한 요소이기도 하다.경쟁 제품보다 긴 반감기를 보유하고 있는 점도 주목할만 하다. 일부 ADC는 체내 반감기가 40시간 미만으로 짧기 때문에 종양에 충분한 약물을 전달하기 어렵다. 에이비엘바이오 이중항체 ADC는 체내에서 5~10일까지 안정적인 약물 농도를 유지하는 것으로 평가된다. 이는 환자에게 투여된 약물이 암세포에 충분히 흡수될 수 있도록 해 치료 효과를 극대화하는 데 큰 기여를 할 수 있다.또한 에이비엘바이오는 표적과의 결합력 및 내재화 효율성에 최적화된 기술을 보유하고 있다. 일부 경쟁사의 이중항체 ADC는 표적 간 물리적 거리나 결합력이 낮아, 종양 세포 내부로 효과적으로 전달되지 못하는 한계를 가지고 있다. 반면 에이비엘바이오의 기술은 두 표적에 안정적으로 결합해 세포 내부로 더욱 효율적으로 전달될 수 있도록 설계됐다. 종양 세포 내에서의 약물 작용 효율성을 극대화할 수 있다.에이비엘바이오 협력사 시나픽스(Synaffix)의 링커, 페이로드 기술력은.에이비엘바이오는 시나픽스의 링커-페이로드 시스템을 채택해 ADC의 안정성과 효율성을 높이는 전략을 구사하고 있다. 시나픽스 기술은 최근 다양한 ADC 임상 프로그램에서 활발히 적용되고 있다. 특히 자유 페이로드(Free payload)의 방출을 최소화해 치료 안전성을 극대화한 것이 특징이다. 앞으로 임상 연구를 통해 치료 효능까지 입증한다면, ADC 시장을 선도할 수 있는 매우 유망한 기술적 파트너십이 될 것으로 기대된다.시나픽스 링커-페이로드 기술은 뛰어난 안정성(Stability)과 안전성(Safety)을 갖추고 있다. ADC 치료제의 독성은 주로 표적 단백질 자체보다 페이로드의 체내 방출로 인해 발생한다. 과도한 자유 페이로드가 방출될 경우 정상 세포에까지 영향을 미쳐 심각한 전신 독성(Systemic toxicity)이 나타날 수 있다. 그러나 시나픽스는 링커와 페이로드의 구조적 안정성을 최적화해 자유 페이로드 방출을 최소화하는 데 성공했다. 이러한 기술적 우수성 덕분에 시나픽스의 시스템을 적용한 ADC는 임상에서도 낮은 독성 프로파일을 보이며 안전성 측면에서 우위를 보이고 있다. 다만, 기존 기술보다 높은 화학적 안정성을 갖춤에 따라, 제조 난이도와 공정의 복잡성이 증가할 가능성이 있다. 양사는 생산 비용과 제조 난이도 최적화 작업을 진행하며 상업성 우위 확보에도 집중하고 있다.에이비엘바이오 이중항체 ADC 파이프라인 ‘ABL206’과 ‘ABL209’ 전망은.ABL206과 ABL209는 뛰어난 전임상 데이터를 보유하고 있다. 에이비엘바이오가 두 후보물질을 동시다발적으로 임상에 진입시키는 전략은 매우 현명하고 경쟁력이 높은 선택이다. 향후 임상에서의 성공적 데이터 도출 여부가 중요하겠지만, 전임상 데이터를 고려할 때 현재까지는 충분히 기대할 만한 가치가 있는 것으로 평가된다.ABL206과 ABL209는 향후 임상시험에 진입해 안전성과 유효성을 나타낼 가능성이 높은 것으로 전망된다. 그러나 전임상 단계의 데이터만으로는 임상 단계에서 실제 환자군에서 나타날 최종 결과를 정확히 예측하기에는 한계가 있다.에이비엘바이오는 ABL206과 ABL209의 임상 진입을 신속하게 추진하고 있다. 두 이중항체 ADC 후보물질은 모두 시나픽스의 검증된 링커-페이로드 시스템을 활용한다. 그러나 표적 조합(Target pairs)이 서로 다르게 구성돼 있다. ABL206은 2025년 말, ABL209는 2026년 초에 각각 임상시험을 개시할 예정이다. 각 후보물질이 다른 암 표적 조합을 겨냥하고 있으므로, 다양한 암종과 환자군에서의 적용 가능성을 평가할 수 있다. 두 개의 ADC 후보물질을 거의 동시에 임상에 진입시키는 전략은 에이비엘바이오의 중요한 차별화 포인트이자 전략적 이점이다. 일반적인 바이오텍은 하나의 후보물질에 의존하는 경우가 많다. 이 경우 임상 실패 시 큰 타격을 받을 수 있다. 에이비엘바이오는 두 가지 후보물질을 동시에 임상에 진입시킴으로써, 사실상 임상 성공 가능성을 두 배로 높이는 전략을 취하고 있다. 이는 축구 경기에서 골문을 향해 두 번의 슛을 날리는 것과 비슷한 전략이다. 하나의 ADC가 실패해도 다른 후보물질이 성공할 가능성을 확보해 위험을 분산할 수 있다. 더욱이 두 후보물질이 모두 성공적으로 임상을 통과하면, 에이비엘바이오는 글로벌 ADC 시장에서 리드 기업으로 도약할 수 있다.에이비엘바이오의 이중항체 ADC 개발 전략은 신의 한 수일까요.에이비엘바이오는 기존 방식과는 완전히 다르게 ADC의 핵심 요소를 새롭게 디자인함으로써 단순한 개선을 넘어 혁신적 변화를 추구하고 있다. 다른 기업들이 단지 페이로드의 소폭 변경에만 초점을 맞추고 있는 반면, 에이비엘바이오는 표적 구조 자체를 새롭게 구성한 이중항체 기반 ADC를 통해 차원이 다른 치료제를 개발하고 있다.에이비엘바이오의 이러한 접근법은 ADC 치료제의 치료 효과를 극대화하고, 기존 ADC가 가진 한계를 뛰어넘는 계기가 될 것으로 기대된다. 표적 최적화를 통해 치료 효율을 크게 높일 수 있는 가능성을 보여준다는 점에서, 단순 기술 개선 수준을 넘어선 혁신적인 시도로 평가받고 있다.기존 ADC는 평균 18~20년이라는 오랜 연구 기간이 소요됐으며, 임상 단계에서만도 10년 이상이 걸리는 경우가 많았다. 이는 표적 선정과 기술적 한계 등 여러 가지 어려움 때문이었다. 에이비엘바이오는 자체적으로 구축한 이중항체 플랫폼과 최신 링커-페이로드 기술을 적극 활용함으로써 개발 기간을 획기적으로 단축했다. 또한 치료 효과의 극대화를 동시에 달성하는 등, ADC 개발 패러다임 자체를 변화시키고 있다.에이비엘바이오의 이중항체 ADC 개발 전략은 항암 치료의 판도를 바꿀 수 있는 강력한 잠재력을 가진 것으로 평가된다. 이러한 접근이 글로벌 항암 시장에서도 새로운 돌파구를 마련할 것으로 기대된다.패트릭 즈와이들러-맥케이 박사.©약업신문

권혁진 2025-03-27 06:00

파브리병 '조기 진단'과 '효소 대체 요법'…"합병증 예방의 '열쇠'"

파브리병 분야 권위자이자 아르헨티나 부에노스아이레스 SPINE 재단 멤버인 환 폴리테이 박사(Dr. Juan Politei)가 약업닷컴과의 인터뷰를 통해 파브리병 진단과 치료전략에 대해 설명하고 있다. © 약업닷컴파브리병은 리소좀 축적 질환의 한 종류로, 리소좀 분해 효소인 알파-갈락토시다제 A(α-GAL A, α-galactosidase A)의 결핍 및 부족으로 인해 발생한다. X염색체의 GLA 유전자 이상으로 인해 효소가 없거나, 기능이 저하되어, 글로보트리아오실세라미드(Gb3)가 축적되면서 심장, 신장, 신경계 등에 심각한 합병증을 초래할 수 있다.전형적 파브리병 환자의 경우, 높은 글로보트리아오실스핑고신(Lyso-Gb3) 수치가 예후 불량과 관련되므로 조기 치료가 중요하다. Lyso-Gb3는 파브리병의 효과적인 바이오마커로, 진단, 표현형 구분 및 치료 반응 모니터링에 유용하게 활용되며, 특히 고전적 형태의 파브리병 환자에서 그 중요성이 더욱 크다.파브라자임은 아갈라시다제베타(Agalsidase Beta)를 주성분으로 하는 효소 대체 요법 치료제로, 결핍된 GLA 효소를 대체하여 Gb3의 축적을 감소시키고 질병 진행을 지연시킨다. 이 치료제는 연령, 표현형, 성별에 관계없이 투여 가능하며, 국제 지침에서는 1mg/kg 격주(EOW) 투여를 1차 치료로 권장하고 있다.국제 파브리병 등록사업(Fabry Registry)에 따르면 파브라자임으로 치료받은 파브리병 환자에서 뇌졸중 발생률 감소가 관찰되었다. 더불어 파브라자임은 파브리 신경병증에서 C-, A-delta, A-beta 섬유의 기능을 향상시키는 등의 구체적인 효과도 가지고 있어, 신경계 증상 개선에도 도움을 줄 수 있다.파브리병 분야의 세계적인 권인자인 환 폴리테이 박사(Dr. Juan Politei)는 특히 효소대체요법(ERT)과 관련된 연구와 풍부한 임상경험을 가지고 있다. 또한 국제 파브리병 등록사업(Fabry Registry)에도 적극적으로 참여하여, 글로벌 데이터 수집과 분석을 통해 파브리병 환자들의 치료 향상에 기여하고 있다.약업닷컴은 최근 방한한 그와의 인터뷰를 통해 파브리병 진단과 치료전략, 더불어 파브라자임의 임상적 유용성에 대해 알아봤다. 인터뷰는 서울 반포동에 위치한 오피스 빌딩에서 진행됐다.아래는 일문일답.Q. 파브리병의 원인과 특징, 유병률을 포함해 질환에 대한 전반적인 소개 부탁드린다.임상적으로는 유전자의 발현 방식에 따라 여러 표현형으로 구분된다. 전형적 표현형을 보이는 환자들은 대개 어린 시기에 발병하며, 손발의 통증, 복통, 설사 등의 증상이 나타난다. 또한 피부나 눈에서도 이상이 발생할 수 있다. 18~20세가 되면 신장, 심장, 뇌에도 영향을 미쳐 보다 심각한 증상이 나타난다.유병률에 대해서는 연구마다 차이가 있지만, 전 세계적으로 정확한 수치는 아직 밝혀지지 않았다. 국가와 지역에 따라 차이가 크기 때문이다. 다만, 기존 연구 데이터를 기반으로 보면 전형적 표현형 파브리병은 약 1.5만~2만 명 중 1명 꼴로 발생하는 것으로 추정된다.반면, 성인기에 발병하는 비전형적 표현형(Late-onset)은 훨씬 더 흔하다. 연구에 따라 다르지만, 2천 명 중 1명에서 8천 명 중 1명까지 다양한 수치가 보고된다. 확실한 점은, 전형적 표현형보다 심장형 파브리병 환자가 훨씬 많다는 것이다.Q. 진단은 어떻게 이루어지고 진단에 있어 가장 큰 장애와 어려운 점은 무엇인가?20년 전에 "파브리병 진단에서 가장 큰 어려움이 무엇인가?"라는 질문을 받았다면, "의사들이 질병을 잘 몰라서" 혹은 "진단할 수 있는 방법이 없어서"라고 답했을 것이다. 하지만 지금은 상황이 달라졌다.이제는 개발도상국에서도 진단이 가능하며, 병원과 제약사들이 협력해 진단 기회를 제공하는 경우도 많다. 현재 우리가 집중하는 것은 가장 위험도가 높은 집단을 선별하는 것이다. 예를 들면, ▲5~10세 아동이 손발이 타는 듯한 작열감을 호소하는 경우, ▲25~40세 성인이 원인 불명의 신장 부전을 보이는 경우, ▲심장 관련 질환이 있는 경우, ▲젊은 나이에 뇌졸중을 겪은 경우 등이다. 이런 환자들을 접하는 전문의들이 파브리병을 의심할 수 있도록 교육하는 것이 중요한 과제다.Q. 파브리병에서 조기 진단이 갖는 의미는 무엇인가?조기 진단은 파브리병뿐만 아니라 리소좀 축적 질환인 고셔병, 헌터증후군, 폼페병 등에서도 가장 중요한 요소다. 진단이 늦어지면 이미 신장, 심장, 뇌에서 세포 손상이 발생한 상태가 되고, 이를 되돌리는 것은 불가능하다. 하지만 조기에 진단하면 상황이 완전히 달라진다.조기 진단이 중요한 이유는 두 가지로, 첫째는 손상이 발생하기 전에 예방할 수 있다는 점. 두번째는 파브리병은 유전 질환이므로, 한 명의 환자를 진단하면 가족 내 다른 환자들도 조기에 발견할 수 있다는 점이다.Q. ‘표현형’과 ‘전형적 표현형’이라는 용어를 사용했다. 이들의 정확한 의미는 무엇인가?파브리병의 표현형은 기본적으로 알파-갈락토시다제 A(α-Gal A) 효소의 활성 정도에 따라 나뉜다. 효소가 거의 없거나(1% 미만) 완전히 결핍된 경우에는 세포 내 기질이 축적되어 어릴 때부터 손발 통증, 위장 장애, 피부 이상 등의 증상이 나타나며, 신장과 심장, 뇌에도 손상이 빠르게 진행된다. 이를 ‘전형적 표현형(Classic Phenotype)’이라고 한다.반면, 효소 활성도가 일부 남아 있는 경우에는 기질이 축적되는 부분을 어느정도 예방하기 때문에, 주로 30~35세 경에 증상이 나타난다. 이를 ‘비전형적 표현형(Late-Onset Phenotype)’이라고 부른다. 전형적 표현형보다 진행 속도가 느리지만, 결국 신장과 심장 손상이 누적되므로 적극적인 치료가 필요하다.Q. 각 표현형에 따라 치료 방식과 시기가 다른지?파브리병 치료에서 표현형은 매우 중요한 요소다. 전형적 표현형의 경우, 유년기에 발병하며 상대적으로 중증도가 높아 빠르게 진행되는 경향이 있다. 특히 치료 시점을 결정할 때 ‘돌이킬 수 없는 지점’이 있다는 점이 중요하다. 이는 특정 손상이 발생하면 이후 치료를 하더라도 원상태로 되돌릴 수 없는 시점을 의미한다. 이러한 지점을 파악하고 그 이전에 치료를 시작하는 것이 핵심이며, 이를 위해 환자의 표현형을 정확히 이해하는 것이 필수적이다.전형적 표현형을 가진 남아의 경우, 임상 증상이 나타나면 즉시 치료를 시작해야 한다. 반면, 성인이 된 후 발병하는 경우에는 치료 시점에 대한 가이드라인이 조금 다르다. 일반적으로 신장이나 심장, 뇌에서 손상이 점점 활성화되고 진행되는 시점을 기준으로 치료를 고려하는데, 이는 보통 25세에서 30세 사이에 해당한다.결론적으로, 전형적 표현형의 남아는 4~6세에 질병이 확인되면 즉시 치료를 시작해야 하며, 늦게 발병하는 표현형의 경우에는 보통 30세에서 35세 사이에 치료를 시작하는 경우가 많다.Q. 파브리병 진단에서 바이오마커의 역할은 무엇이고 얼마나 중요한가?파브리병에서는 Lyso-Gb3가 대표적인 바이오마커로 사용되며, 이는 혈액 내에서 확인할 수 있다.Lyso-Gb3는 몇 가지 중요한 장점을 갖고 있다. 첫째, 파브리병에 특이적인 바이오마커라는 점이다. Lyso-Gb3 수치가 높은 경우 파브리병일 가능성이 크며, 다른 질환에서는 이 수치가 증가하지 않는다. 따라서 Lyso-Gb3는 진단 과정에서 매우 중요한 역할을 한다.둘째, Lyso-Gb3 수치는 환자의 표현형과 밀접한 관련이 있다. 알파-갈락토시다제 A(α-Gal A) 효소가 아예 없는 경우, 기질이 대량으로 축적되면서 Lyso-Gb3 수치도 크게 증가한다. 이러한 경우 전형적 표현형에 해당한다. 반면, 효소가 일부 남아 있는 경우에는 기질 축적량이 상대적으로 적어 Lyso-Gb3 수치도 낮게 나타난다. 이를 통해 Lyso-Gb3 수치는 표현형을 구별하는 기준으로도 활용될 수 있다.셋째, Lyso-Gb3는 치료 반응을 평가하는 데에도 활용된다. 치료 전후의 Lyso-Gb3 수치를 비교하면 치료 효과를 정량적으로 분석할 수 있다. 예를 들어, 치료를 시작하기 전과 후의 수치 변화를 확인함으로써 질병 진행 속도를 평가하고, 치료 전략을 조정하는 데 도움을 줄 수 있다.따라서 Lyso-Gb3는 파브리병의 진단, 표현형 구별, 치료 반응 모니터링까지 다양한 역할을 수행하는 매우 중요한 바이오마커라고 할 수 있다.Q. 치료 과정에서의 모니터링은 어떻게 진행되는지?모니터링 방식은 환자의 표현형과 연령에 따라 다르게 적용된다. 모든 파브리병 환자에게 동일한 모니터링 방법을 적용할 수는 없으며, 개별 환자의 상태에 맞춰 조정해야 한다.Lyso-Gb3는 질병의 진행과 치료 효과를 모니터링하는 데 유용한 바이오마커이지만, 전형적 표현형에서 더욱 유효하다. 전형적 표현형 환자는 Lyso-Gb3 수치가 높고, 치료에 따른 수치 변화도 명확하게 관찰할 수 있기 때문에 좋은 모니터링 지표로 활용된다. 하지만 늦게 발병하는 표현형 환자의 경우 Lyso-Gb3의 민감도가 전형적 표현형만큼 높지 않기 때문에, 추가적인 모니터링 방법이 필요하다.이러한 환자들을 위해 국제 가이드라인에서는 신장, 심장, 뇌 건강을 평가하는 다양한 검사 방법을 제시하고 있다. 단기적으로 전형적 표현형 환자에게는 Lyso-Gb3가 효과적인 모니터링 도구가 될 수 있지만, 장기적으로는 보다 다양한 검사가 필요하다.예를 들어, ▲심장 모니터링은 심전도(ECG), 심장 초음파(Echocardiography). ▲뇌 모니터링은 뇌 MRI, ▲신장 모니터링은 혈액 검사, 소변 검사 등을 진행한다. 이처럼 개별 환자의 상태에 맞춰 적절한 모니터링 방법을 선택해야 하며, 단순히 Lyso-Gb3 수치만으로 치료 반응을 평가하기보다는 복합적인 진단 도구를 활용하는 것이 중요하다.환 폴리테이 박사(Dr. Juan Politei). © 약업닷컴Q. 대표적인 효소 대체 요법(ERT) 치료제 파브라자임에 대한 설명 부탁드린다.국가별 가이드라인에 따라 차이가 있지만, 일부 국가에서는 파브라자임이 2세 이상을 대상으로 승인된 유일한 ERT 치료제이다. 반면, 다른 ERT 치료제는 보통 7세 이상을 대상으로 하거나, 최근 승인된 일부 치료제는 성인에게만 사용할 수 있다. 따라서 3~5세의 어린 환자에게 적용할 수 있는 치료제는 파브라자임뿐이라는 점에서 중요한 의미를 가진다.ERT 외에도 경구 치료제가 있지만, 두 치료제 간에는 차이점이 존재한다. 파브라자임은 성별과 연령에 관계없이 모든 환자에게 처방할 수 있으며, 중증 신장 침범이 있는 환자에게도 사용할 수 있다. 그러나 경구 치료제는 특정 체중 이상이어야 처방이 가능하며, 영유아나 체중이 적은 어린아이들에게는 사용이 어렵다.또한, 현재 한국에서 사용 가능한 ERT 치료제 두 가지 중, 파브라자임이 더 높은 용량을 제공하는 치료제라는 점도 중요한 차별점이다. 1.0mg/Kg 제제의 장점은 바이오마커 수치를 더 효과적으로 낮출 수 있으며, 치료 반응이 빠르게 나타난다는 것이다. 최근 연구에서도 1.0mg/Kg 파브라자임을 사용하면 심장 및 신장의 합병증 발생률을 낮출 수 있다는 데이터가 보고됐다.Q. 파브리 레지스트리(Fabry Registry) 데이터를 살펴보면, 파브라자임 치료가 뇌졸중 발생률을 감소시킨 것으로 나타났는데.파브리 국제 레지스트리(Fabry International Registry)는 공개형 환자 등록 시스템으로, 의료진이 익명으로 환자 데이터를 등록할 수 있는 플랫폼이다. 레지스트리는 20년 이상 운영돼 왔으며, 현재 전 세계적으로 약 8000명의 파브리병 환자가 등록돼 있다. 등록된 데이터에는 증상의 발현 시점, 치료 개시 시기, 효소 활성 수준, 뇌출혈 및 뇌졸중 병력 등이 포함돼 있다.이 연구에서는 파브리자임 치료를 받은 환자군과 치료를 받지 않은 환자군을 비교 분석했다. 연구 방식은 파브리자임 치료군에서 뇌졸중이 발생할 때까지 걸리는 시간과 치료를 받지 않은 군에서 증상 발현 후 뇌졸중이 발생할 때까지 걸리는 시간을 비교하는 방식으로 진행됐다.결과적으로, 파브리자임 치료를 받은 환자는 치료를 받지 않은 환자보다 뇌졸중 발병 연령이 더 늦었으며, 뇌졸중 발생 환자 수도 적었다. 통계적으로 분석한 결과, 파브리자임 치료를 받은 그룹은 치료를 받지 않은 그룹 대비 뇌졸중 발생률이 64% 감소한 것으로 나타났다. 이 연구는 뇌졸중 발생과 파브리자임 치료 간의 관계를 수치적으로 분석한 결과로, 통계적으로 유의미한 차이가 확인되었다는 점에서 중요한 데이터라고 볼 수 있다.Q. 국제적으로 파브리병 치료 환경 개선을 위해 필요한 점이 있다면 무엇인가? 또한, 한국 의료진에게 전하고 싶은 메시지가 있다면?20년 전이나 지금이나 목표는 변함이 없다. 가장 중요한 것은 파브리병을 조기에 의심할 수 있도록 ‘서스피션 인덱스(Suspicion Index, 의심 지수)’를 높이는 것이다. 한국에서 여러 병원의 의료진을 만나보면, 어떻게 하면 더 빠르게 파브리병을 진단할 수 있을지 고민하고 있다는 것을 알 수 있었다. 이는 매우 중요한 변화이며, 진단율을 높이는 데 있어 핵심적인 부분이다.두 번째로 중요한 것은 치료 결정 과정이다. 과거에는 치료 옵션이 제한적이었지만, 현재는 네 가지 치료제가 사용 가능하며, 앞으로 몇 년 안에 두세 가지가 더 추가될 가능성이 있다. 또한, 유전자 치료제와 같은 새로운 치료법도 점차 도입될 예정이므로, 의료진이 환자에게 가장 적합한 치료제를 선택할 수 있도록 지속적인 교육과 정보 공유가 필수적이다.이번이 네 번째 한국 방문인데, 올 때마다 진단율이 높아지고 치료를 받는 환자가 늘어나는 모습을 보며 긍정적인 변화를 체감하고 있다. 특히, 한국 의료진이 파브리병 치료에 대한 관심과 의지를 더욱 강하게 가지고 있다는 점이 인상적이었다.앞으로 한국 의료진과 협력하여 파브리병 환자 치료 경험을 공유하고, 서로의 경험에서 배울 수 있는 기회를 만들고 싶다. 한국에서의 치료 경험과 우리가 가지고 있는 경험 사이에는 분명히 공통점이 존재할 것이며, 이를 기반으로 함께 실질적인 치료 근거를 구축해 나갈 수 있을 것이다. 단순히 지식을 쌓는 것을 넘어, 환자들이 보다 나은 치료를 받을 수 있도록 치료 접근성을 높이는 데 기여할 수 있는 실질적인 자료를 만드는 것이 목표다.

최윤수 2025-03-18 06:00

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