'RNA 올리고 뉴클레오티드 항암제,항바이러스제 및 면역활성제'

창간 65주년 특집 '카이스트 제약바이오 10대 유망기술',화학과 최병석 교수 연구팀

기사입력 2019-03-27 13:00     최종수정 2019-03-27 13:05 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

기존 화학 또는 방사선 항암요법들이 갖는 비선택적 부작용들을 극복할 수 있는 대안으로 소수의 특정 암 유래 인자들을 타깃으로 하는 표적 치료제와 암세포 특이적인 항원을 표적으로 하는 단일클론 항체 또는 카티세포 모두 암세포 표적유전자 변이 및 발현양 변화에 따른 내성 발달이 큰 문제점으로 대두돼 왔다.

면역억제분자인 CTLA와 PD1을 표적으로 하는 항체들은 평균 치료 응답률이 30%를 넘지 못하고 있고, CD19을 인식해 악성 B 세포를 공격하는 카티세포 같은 경우, 일차적인 공격을 통해 방출되는 암 특이적인 여러 항원들에 대해 다양한 T 세포들이 활성화될 수 있으나, 현재까지 카티세포의 고형암 적용은 성공적이지 못했다.

따라서, 연구진은 암의 예측불가능한 돌연변이성과 경쟁할 수 있는 체내 방어체계인 면역체계의 전반적 활성화를 통해 암을 선택적으로 사멸시키는 리간드를 개발하는 것을 초기 목표로 삼았다.

연구진이 표적으로 하는 RIG-I 단백질은 우리 몸에 존재하는 선천 면역 RNA 감지 수용체들 중 하나로, 암세포에서 활성화되면 암세포를 사멸시키면서 여러 암 항원들을 방출하게 해 항암 면역체계를 전반적으로 활성화시키는 작용 기전을 갖고 있다. 또한, 현재 RIG-I 단백질을 표적으로 하는 면역 항암제로 FDA 승인을 받은 물질은 없는 상태며, 제네릭 및 바이오시밀러 제품 경우도 개발된 적이 없는 상황이다. 따라서, 연구진이 개발하고 있는 이중나선 굽힘 RNA가 성공적으로 개발되면 막대한 수출 효과를 달성할 것으로 기대된다.

세계적으로 RIG-I를 표적으로 하는 항암 RNA 구조의 원천특허는 2개로, 본 연구진의 이중나선 굽힘 RNA와 독일의 RIGONTEC GMBH사가 삼인산 RNA로 나머지 특허를 보유하고 있으며, 본 연구진 경쟁사인 RIGONTEC의 RGT100은 2017년 5월 3일 고형암과 림프종에 대해 intratumoral과 intralesion 투여 방식으로 임상 1ㆍ2상 시험을 시작했다.

암은 내성이 강해 이를 극복가능하며 부작용이 적은 신개념 항암제를 개발한다면 암환자들 생존율 뿐 아니라 삶의 질을 향상시키는데 큰 효과를 거둘 수 있을 것이라고 예상하고 있다. 이중나선 굽힘 RNA는 본 연구진의 원천기술로, 성공적 신약개발을 통해 국내 제약기술을 세계적인 수준으로 도약시키는데 크게 기여할 수 있을 것으로 본다.

연구진은 세계 최초로 기존 RIG-I 활성 RNA의 문제점을 개선한 새로운 이중나선 굽힘 구조를 지닌 RNA RIG-I 리간드를 선도 물질로 개발했으며, 이의 면역 활성 효능과 in vitro/in vivo 항암 효능 및 이중나선 굽힘 RNA의 세포내 전달능, 범용적인 항암 효능을 지니는 후보물질로 개발 중이다.

CBS-7과 CBS-13-BPS의 in vitro/in vivo 항암 효능 (A) CBS RNA들을 처리했을 때 나타나는 마우스 췌장암세포(panc02)에서의 in vitro 세포사멸 유도능 (B) 인간 간암세포(SNU886)에서의 in vitro 세포사멸 유도능 (C) CBS RNA들에 의해 유도되지 않는 in vitro 인간 정상세포주(HEK293)에서의 세포사멸능 (D) CBS-13-BPS에 의해 유도된 사멸된 췌장암세포의 in vivo 암백신 효능(E) CBS-7의 in vivo 항암 효능을 확인했다.

암세포 선택적 자가사별 유도 및 in vivo 종양억제, 항암백신 효과 등▲ 암세포 선택적 자가사별 유도 및 in vivo 종양억제, 항암백신 효과 등

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