치료 옵션이 제한적이라 기대여명이  6개월밖에 안됐던 재발성 또는 불응성 미만성거대 B 세포림프종(Diffuse Large B Cell Lymphoma, 이하 DLBCL)이 킴리아의 등장으로 생존 기간 향상을 기대할 수 있게 됐다.

킴리아는 세계 최초 CAR-T 치료제다. 우리나라에선 2021년 제1호 첨단바이오의약품으로 허가 받았다. 허가 당시 1회 투여 비용이 4억원에 달해 큰 이슈를 낳았다. 이후 2022년 4월, 급여가 적용되 1회 투약 비용이 최대 598만원 수준으로 줄어들며 환자들의 치료 접근성이 향상됐다.

재발성∙불응성 DLBCL 환자 대상으로 한 JULIET 임상 연구에 따르면, 킴리아를 투여받은 환자의 전체 반응률은 53%, 그 중 완전 관해는 39.1%, 2년 무진행 생존율은 33%로 나타났다.

일본에선 실제 임상 데이터가 공개되기도 했다. 일본에서 킴리아의 치료 성적을 실제 임상 환경에서 평가한 데이터 결과, 허가등록 임상보다 우수한 치료 성적이 확인됐다.

우리나라에선 2022년 4월 급여가 적용된 이후 현재까지 킴리아의 실제 사용 효과는 어떨까? 킴리아는 △두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성인 성인 DLBCL  △25세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자에서의 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 B 세포 급성림프구성백혈병(Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia, pALL)을 대상으로 2021년 3월 식품의약품안전처의 허가를 받았다. 2023년 4월에는 △두 가지 이상의 치료 후 재발성 또는 불응성 소포성림프종(Follicular Lymphoma, FL) 성인 환자의 치료로 적응증을 확대 승인받았다.

약업닷컴은 지난 2일 삼성서울병원 혈액종양내과 김석진 교수를 만나 실제 진료 현장에서 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 DLBCL 성인 환자 대상 킴리아의 역할과 치료 혜택에 대해 들어봤다. 인터뷰는 서울 강남구 삼성서울병원 연구동에서 진행됐다.

Q. DLBCL이란 어떤 질환인가?
림프종은 매우 다양하다.  DLBCL은 전체 림프종의 약 40%를 차지하기 때문에 중요하다. 어떤 림프종의 경우는 임상적으로 조용한 경과를 보여 진단 후 관찰하는 경우도 있는 반면 DLBCL은 병기, 증상 여부에 관계없이 진단 즉시 바로 치료해야 하는 대표적인 림프종이다.

림프종은 기본적으로 항암 치료로 완치가 가능하다 보니 DLBCL 진단을 받은 환자 중 약 60% 정도는 표준 치료 후 재발하지 않고 예전의 건강했던 생활로 돌아가는 것이 가능하다.

문제는 나머지 40%의 환자다. 이들은 리툭시맙을 포함하는 복합 항암 치료 요법(R-CHOP)으로 1차 치료 후 반복적으로 재발을 경험할 수 있다. 그 중 일부 환자들은 구제 항암치료와 조혈모세포이식을 통해 치료되기도 하지만, 한번 재발한 환자들 대다수는 불응성이 되어 사망한다. 개인적으로 경험한 임상 현장에서는 전체 DLBCL 환자들 중 약 35~40%가 결국 DLBCL의 진행으로 사망했다. 즉 미충족 수요가 높은 질환이라 할 수 있다.

Q. DLBCL 치료 과정에 대해 설명 부탁드린다.
처음 진단받은 환자의 경우, 대부분 진단 후에 보통 3주 간격으로 반복해서  전신 항암 치료를 받게 된다. 병기가 1,2기의 국소적인 질병을 갖고 있는 환자들은 대략 3~4주기 정도의 항암치료를 진행하고 종료하거나 필요 시 해당 부위에 한해 방사선 치료를 한다.

3,4기와 같이 전신에 퍼진 환자들은 대개 3주 간격으로 총 6주기의 항암 치료를 받게 된다. 진행성 병기이긴 하지만 일부 환자들은 전체 침범 범위 중에서도 특정 부위가 매우 큰 경우 재발 고위험 가능성이 있어 방사선 치료를 추가로 고려할 수 있다.

자가조혈모세포이식은 몸 안에 종양의 양이 최소한 된 상태에서 잔존 세포로 인한 재발 위험성을 낮추기 위해서 공고 요법의 일환으로 하게 되는 치료 방법이다. 진행성 병기로서 고위험군에 해당하는 경우에는 처음 진단 후에도 급여가 가능하지만, 현재까지의 데이터로는 DLBCL환자에게 처음부터 자가조혈모세포이식을 하는 것이 생존 기간의 연장을 이끈다는 증거가 부족하다. 따라서 DLBCL 병기 4기로 진단받고 R-CHOP 치료하고 완전 관해 상태에 이르면, 그 상태를 공고히 하기 위해서 처음부터 자가조혈모세포이식은 잘 하지 않는 추세이다.

Q. 재발한 환자들의 경우 치료는 어떻게 진행되는지?
치료를 마친 환자들은 정기적으로 추적하고 치료 종료 후에 4~5년 정도 재발하지 않으면 일반적으로는 문제가 될 확률이 적다고 판단한다.

이때 재발하는 경우 처음 진단받았을 때 치료했던 약과 전혀 다른 약으로 항암 치료를 한다. 이는 폐암, 위암, 백혈병에서도 마찬가지다. 어떤 약을 쓰느냐에 따라 달라질 수가 있어 이중 접합 항체, 또 다른 표적 치료제, 항체 약물 접합제 또는 처음에 사용하지 않았던 전통적인 세포독성 항암제를 병합 요법으로 치료한다. 반응이 있으면 그 상태를 공고히 하기 위해 조혈모세포이식을 고려할 수 있다.

그 동안 조혈모세포이식의 경우 70세까지만 급여 대상이어서 그 이상 연령층은 항암 치료만 진행하고 끝냈었다. 현재는 킴리아가 3차 약제로 대두되고 급여도 가능해져 이를 사용하고 있다.

Q. 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자들의 위중성은 어떠한가?
똑같이 재발하더라도 임상 경과가 다를 수가 있어 일률적으로 답하기 어렵다.

가장 안 좋은 경우는 처음 진행한 R-CHOP 치료부터 잘 안 되는 경우다. 이는 치료 중에 질병이 진행된다거나 혹은 치료를 종료하고 6개월 이내 빠르게 재발하는 경우를 말한다. 이를 일차 불응성이라 표현하는데, 이런 환자들은 다음 치료나 그 이후 치료에도 반응하지 않으면서 진단받은 시점으로부터 1~2년 이내 사망할 수 있다. 이 경우는 아주 공격적인 경우에 해당한다.

의학계에서는 DLBCL이 한가지 타입이 아니라 그 안에서도 공격성의 정도가 다 다를 것으로 본다. 일반적으로 DLBCL 환자들은 치료받고 후속조치를 취하다 1~2년 후 재발한다. 이런 경우 항암 치료를 하고 필요할 경우 조혈모세포이식을 할 수 있다. 후속조치를 취하다 또 다시 재발하면 다른 치료를 하거나 임상 시험에 들어간다.

대부분 다음 재발까지의 간격이 점점 짧아지는 경향이 있으며, 반응률도 점차 떨어진다. 또한 치료받을 수 있는 건강상태가 유지돼야 하는데 반복적으로 치료하다 보면 치료 합병증으로 사망하는 경우도 많다. 고령층은 치료 옵션이 더욱 제한적일 수밖에 없다.

Q. JULIET 연구에서 확인된 무진행 생존율 33%는 무슨 의미인가?
전체 100명이 제로 시점에서 치료를 받은 후 2년까지 추적했을 때 약 33%정도가 치료 반응이 계속 유지되고 있다는 의미다. 즉, 3명이 치료받으면 1명은 2년 동안 유지가 되는 것이다. 보통 2년 정도 유지되면 그 이후로도 계속 유지된다고 간주하기 때문에 이 환자들은 치유될 확률이 높다.

재발한 사람이 100명이면 그 중 치유될 수 있는 사람들은 사실 15~20%가 채 되지 않는다. 그렇게 재발 후 치유된 환자들 중 상당 수는 한 번만 재발한 경우에 해당하는 사람들이다. 결국 반복적으로 재발한 사람들이 완치될 가능성은 매우 희박하다.  

그런데 킴리아는 3차 치료제다. 더군다나 최근에 급여가 적용됐다. 그동안 4번, 5번, 7번씩 재발하면서 기다리던 사람들이 집중적으로 킴리아를 사용했다. 외국 데이터에서도 여러 번 치료받은 사람들은 CAR-T 치료 성적이 좋지 않다고 나타나 있다.

즉, 약 1/3의 환자들이 2년간 무진행 생존율이 유지가 됐다는 사실은 효과가 없거나 평가 절하를 받아야 할 것이 아니다. 비행기가 추락해서 전원 사망하는 것과 1/3이 생존하는 것은 전혀 다른 이야기 아닌가?

Q. 실제 임상 환경에서 킴리아의 임상적 유용성이 확인된 연구가 있는지?
지난해 3월과 8월에 국내에서 개최된 ‘국제학술대회’때 삼성서울병원만 킴리아의 리얼월드 데이터를 발표했는데 JULIET 임상연구와 거의 동일한 성적이었다.

이는 굉장한 의미를 가진 것이라고 평가한다. JULIET 임상연구는 상대적으로 건강 상태가 좋은 참가자가 포함되었다. 대부분의 2,3상 데이터보다 리얼월드 데이터 결과가 떨어지기 마련인데, 삼성서울병원의 리얼월드 데이터는 JULIET 임상연구와 거의 비슷한 정도의 성적을 보였다. 따라서 지금 국내 급여 환경에서 킴리아 치료를 하는 것은 대상 환자들에게 굉장히 중요한 가치가 있는 것으로 생각한다.

삼성서울병원 CAR-T 센터에서 킴리아 치료를 시작한 것이 2년 6개월 정도 됐다. 드라마틱하게 좋은 결과를 보이면서 잘 유지되는 환자도 있다. 동시에 모든 치료가 그렇듯이 재발하는 경우도 있는 것은 사실이다.

과거에 반복적으로 DLBCL이 재발하는 사람들에게 어쩔 수 없이 동종 조혈모세포이식을 진행했는데 성적이 좋지 않았다. 동종 조혈모세포이식은 적어도 DLBCL에서는 그 역할이 미미해질 것 같고, 자가 조혈모세포이식은 아직도 치료의 한 축으로 남아 있을 것으로 예상된다.

Q. 마지막으로 나누고 싶은 말씀이 있다면?
새로운 치료제가 나오면 그 치료에 대해 의사와 환자 모두 기대를 갖게 된다. 그러나 이 세상에 완벽한 치료제는 없으며 모든 치료는 다 장단점이 있기 때문에 CAR-T 치료 후 재발해서 상심하는 경우도 있다.

그러나 이런 부분들은 앞으로 의학이 계속 발전하면서 더욱 개선될 여지가 있을 것으로 생각한다. 적어도 CAR-T 초창기에는 합병증 관리가 큰 이슈였는데, 합병증 이슈가 적어졌다. 현재에도 CAR-T 치료 환자들의 성적을 올릴 수 있는 다양한 아이디어들이 나오고 있고 실제 임상현장에도 적용하려 노력하고 있다. 그렇게 되면 지금보다 훨씬 더 좋은 결과를 보이는 시대가 오지 않을까 싶다.

더 중요한 것은 그 동안 70세 이상의 환자들은 일반적인 항암 치료하고 지켜볼 수밖에 없었는데, CAR-T가 등장함으로써 고용량 항암 치료와 같은 조혈모세포이식이 가능하지 않은 연령에서도 투여가 가능해졌다는 것이다. 특히 75세 이상의 고령 환자들은 고용량 항암 치료나 자가조혈모세포 이식을 받은 경우 면역력이 급격하게 떨어질 수 있다. 그 위험한 시기를 고령 환자들이 버텨내지 못하기 때문에 치료할 수 없었는데, CAR-T는 그런 문제가 훨씬 덜하다. 이처럼 CAR-T는 나이가 많은 환자들에게도 좋은 치료 옵션으로 자리매김하고 있다.