“항체, 세포, 유전자치료제에 이어 바이오의약품의 패러다임을 바꿀 차세대 모달리티(Modality)는 ‘EV(Extracellular Vesicle, 세포외소포)’다. 새로운 모달리티인 EV로 신약개발에 나선 만큼 넘어야 할 산이 많다. 그러나 세계 최초 도전이 결국 블록버스터가 되고 새로운 패러다임 전환을 가져올 수 있다.”

약업신문이 선정하는 '바이오 라이징스타'에 첫 번째 기업으로 결정된 MD헬스케어 김윤근 대표이사는 17일 세계 최초로 EV 분야의 신약개발에 도전, 성공하겠다는 포부를 이같이 밝혔다.

MD헬스케어는 마이크로바이옴과 함께 새로운 모달리티로 주목받는 미생물 EV를 기반으로 신약개발을 하는 바이오텍이다. 현재 MD헬스케어는 △미생물 EV 후보물질 발굴 플랫폼(MD ICON Technology) △의약품 수준의 미생물 EV 대량생산 및 품질관리 시스템(MD Nano Drone Technology)을 구축했다. 특히 이 기술들은 특허가치평가기업 ‘위즈도메인’으로 부터 기술 경쟁력 등급(TCG) AA+를 획득, 상위 0.1~0.3%에 속하는 우수한 기술임을 인정받았다. 김 대표는 이 평가를 바탕으로 MD헬스케어의 특허자산 가치는 지난해 기준 925억원에 상응한다고 강조했다.

약업신문(약업닷컴)은 최근 서울 마포구 MD헬스케어 본사에서 김윤근 대표이사를 만나 MD헬스케어의 기술력과 시장 경쟁력, 향후 사업 계획에 대해 들었다.

바이오 라이징스타로 선정된 소감은.

바이오 라이징스타에 첫 번째 기업으로 선정돼 감회가 남다르다. 역사와 전통을 자랑하는 약업신문이 미디어파트너가 돼 준다니 천군만마를 얻은 것 같다. 최근 바이오헬스 산업에 대한 투자가 위축되면서 신약 연구개발에 매진하는 데 어려운 나날을 겪고 있다. 바이오 라이징스타를 통해 MD헬스케어와 당사가 가진 기술을 산업 전반에 알릴 수 있어 기쁘다.

특히 MD헬스케어는 EV 분야 원천기술을 보유한 만큼 다양한 오픈이노베이션이 가능하고 또 가치 있는 협업을 희망한다. 바이오 라이징스타로서  최선을 다해 글로벌 기업으로 성장, 모범을 보이겠다.

MD헬스케어 소개 부탁드린다.

MD헬스케어는 미생물 EV를 기반으로 난치성 질환에 대한 근본적인 치료제 개발을 목표로 하는 신약개발 전문 기업이다. 서울대학교병원에서 임상의로서 환자를 진료하면서 기존 치료제의 한계를 많이 느꼈다. 이에 대한 해결책을 찾기 위해 포항공과대학교에서 질환의 완화를 넘어서는 치료제를 개발하기 위한 연구를 본격적으로 시작했다. 이때 그람 양성 세균의 EV 분비를 세계 최초로 발견했고, 이를 바탕으로 목표로 하던 근본적인 치료제에 대한 근거를 확보, 2014년 MD헬스케어를 설립해 EV 기반 신약개발에 매진하고 있다.

새로운 모달리티 EV(Extracellular Vesicle, 세포외소포)가 무엇인지.

EV는 세포 간 정보교환을 위해 모든 세포가 외부로 분비하는 지질 이중막의 나노 크기의 소낭성 입자다. 단백질 지질 핵산 등 생물학적 활성을 띠는 다양한 물질을 포함한 핵심 매개체다. 미생물 EV 치료제는 경쟁 바이오 약물과 달리 차별적인 치료 작용기전을 나타낸다. 난치성 질환의 핵심 병인은 여러 스트레스에 의해 소포체(ER)와 미토콘드리아에 기능 이상이 초래돼 세포가 조기에 사멸하는 것이다. 결국 면역기능과 대사조절에 장애가 발생해 질병이 발생한다. 유익균이 분비하는 EV가 이러한 난치성 질병의 핵심 병태생리를 조절, 질병을 근원적으로 치료할 수 있다.

즉 우리 몸의 생리활성이 정상적으로 이뤄질 수 있도록 하는 작은 톱니바퀴로 볼 수 있다. 간단한 기계와 로봇도 작은 톱니바퀴 하나가 고장 나면 정상적으로 작동하지 못하는 것처럼 우리 신체의 수많은 톱니바퀴 역할을 하는 EV가 질환 발병의 원인이자 치료의 핵심이 되는 것이다.

EV가 치료제로서  어떤 가치가 있는지.

미생물 EV 치료제의 가능성을 수많은 연구를 통해 증명, 논문으로 발표했다. 대표적으로 미생물 EV 중 병원성 세균 유래 EV가 여러 난치성 질환의 원인 인자임을 규명했다. 알파-용혈소(α-hemolysin)라는 독소를 발현하는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)이 피부에 서식하게 되면 EV를 분비, 아토피 피부염을 일으킨다는 사실을 국제 학술지 Allergy(IF: 14.71)에 게재했다.

또한 실내 먼지에 서식하는 병원성 세균이 분비하는 EV가 만성폐쇄성폐질환(COPD) 및 호중구성 천식을 일으킨다는 병인기전도 밝혀냈다. 고지방·고설탕 식이에 의해 활동성이 증가된 장내 세균이 EV를 통해 당뇨병을 일으킨다는 사실과 병인기전도 규명했다. 이 연구들을 국제학술지 Journal of Immunology와 SCIENTIFIC REPORTS에 각각 게재했다. 이 외에도 약 80편에 달하는 EV의 치료제로서 가능성과 가치에 대한 논문을 여러 국제학술지에 발표했다.

신약 파이프라인 ‘MDH-014(Lactobacillus EV)’의 개발 계획은 

MDH-014는 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei)가 분비하는 EV로 MD헬스케어가 세계 최초 경구용 치료제로 개발 중이다. 현재 MD헬스케어의 중추신경계질환(CNS) 신약 파이프라인 중 선두에 있다.

MDH-014는 먼저 자폐증을 적응증으로 임상시험을 진행한다. MDH-014는 현재 비임상시험이 완료돼 식약처에 임상시험을 위한 IND(임상시험계획서)를 제출했다. 9월경에 IND가 승인되면 안전성을 평가하기 위한 임상 1상을 10월부터 진행할 계획이다. 또한 임상 1상과 함께 자폐증 환자에게서 탐색적 효능을 평가하기 위한 연구자 임상시험도 동시에 진행한다.

내년 하반기 해당 임상 1상이 완료되면 내년 말부터는 자폐증에 대해 확증 임상시험을 진행할 예정이다. 이와 더불어 경도 인지장애 또는 파킨슨병에 대한 탐색 임상시험도 진행할 계획이다. 임상시험이 예정대로 진행되면 자폐증을 적응증으로 하는 신약(MDH-014)은 2027년 식약처 품목허가를 받을 것으로 예상된다.

MDH-014 작용기전은.

MDH-014를 경구로 투여하면 대부분은 장 상피세포, 면역세포, 신경세포 등에 분포하고 일부는 혈액을 통해 주요 장기로 분포된다. 특히 투여량의 0.1%는 뇌까지도 전달된다. MDH-014는 뇌에서 Sirt-1, Sirt-5, MecP2 등의 유전자 발현을 증가시키고, 이에 따라 신경영양인자(Neurotrophic factor)와 수용체 발현이 늘어나 신경생성 및 시냅스 항상성이 증가한다. 

또한 Mmp2, Mmp9, Nep 등의 단백질 분해 효소 발현도 증가시켜 비정상 단백질을 분해하고, 장 상피세포, 면역세포, 신경세포에 작용해 산화스트레스에 의해 초래되는 ER 스트레스(Endoplasmic Reticulum stress)를 감소시켜 단백질 항상성을 증가시킨다. 이러한 작용으로 장에 있는 세포의 생존과 증식 능력이 좋아져 장-뇌 축(gut-brainaxis)을 통해 질병 발생 및 악화를 억제하게 된다.

즉 MDH-014는 미생물 EV 특성에 따라 ER 스트레스에 대한 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response) 및 직접적인 항산화 작용으로 세포 사멸 억제와 면역·대사기능 조절이 가능하다. 광범위한 적응증에서 근본적인 효과를 낼 수 있다. 미접힘 단백질 반응은 소포체 내의 스트레스를 줄이고 세포의 정상적 기능을 회복시키는 생물학적 현상을 가리킨다.

MDH-014의 자폐증에 대한 비임상시험 결과는.

MDH-014는 자폐증에 대한 비임상시험에서 우수한 유효성과 안전성을 나타냈다. 특히 MDH-014에 동위원소를 표지해 마우스에 경구투여했을 때, MDH-014가 혈액을 통해 뇌까지 도달하는 것이 확인됐다. 

MDH-014를 자폐증 마우스 모델인 D2(dopamine receptor 2) KO 모델과 AC5(adenylyl cyclase 5) KO 모델에  경구 투여한 결과, 전체 모델에서 자폐증 치료의 기준이 되는 사교성, 사회적 선호도, 그루밍 등 사회적 행동평가가 증가했다. 특히 자폐증 마우스 모델 뇌의 배후 선조체(Dorsal striatum)에서 신경성장촉인 인자(Neurotrophic factors)인 T-BDNF, BDNF1,BDNF4와 NT3, NT4 발현이 강화된 것이 확인됐다.

또한 MDH-014는 투여 후 24시간 이내에 대부분 배설돼, 독성 및 안전성 약리 시험에서도 매우 우수한 안전성이 나타났다. 래트와 비글견에서 반복 독성 시험을 진행했을 때, 예상 치료 용량의 180배에서도 독성이 관찰되지 않았다. 유전독성 및 안전성 약리시험에서도 음성이 확인됐다.

특히 비임상시험에서 MDH-014가 생물학적 ER 스트레스에 대한 미접힘 단백질 반응을 증가시키는 것이 입증됐다. 이는 MDH-014의 주요 치료적 작용기전으로 예상한 LPS(Lipopolysaccharide) 유도 ER 스트레스에 대한 PERK(PKR-like ER kinase) 및 IRE1(inositol-requiring enzyme 1) 센서의 활성화를 통해 미접힘 단백질 반응이 증가했다. 이에 따른 NF-kb 신호와 염증 매개체 생성을 억제하는 CHOP(C/EBP homologousprotein) 신호 향상도 확인됐다. 궁극적으로 항염증 효과 작용을 하는 것이 실제로 증명된 것이다.

MDH-014는 비임상시험에서 자폐증 외에도 신경 퇴행으로 발생하는 파킨슨병과 알츠하이머병 동물모델에서 신경생성을 증가시켜 질병 경과를 조절하는 효능을 보였다.

신약 파이프라인 사업화 전략은.

MD헬스케어는 신속한 기술거래 및 파트너링을 통해 글로벌 상용화에 적극적으로 나설 계획이다. 먼저 신약후보물질이 임상시험에서 안전성과 유효성 데이터가 확보되면 글로벌 제약사에 신속히 기술이전할 계획이다.

MD헬스케어는 글로벌 제약사에 기술이전을 크게 △Early L/O model(초기 라이선스 아웃 모델) △M&A model △Late L/O model 전략으로 추진할 예정이다. Early L/O model은 비임상시험 단계에서 기술이전을 통해 파트너사와 임상 1상과 임상 2상을 공동개발하고, 최종적으로 글로벌 제약사에 라이선스 아웃하는 형태로 글로벌 상용화할 계획이다. 대표적으로 콜마홀딩스에 비임상 단계에서 기술이전을 해 고형암을 타깃으로 공동개발하고 있는 ‘MDH-013’ 프로젝트가 이에 해당한다.

M&A model은 IND 단계에서 프로젝트 기반 조인트 벤처기업을 설립, 이 벤처에서 임상 1상과 2상을 진행한 후 최종적으로 글로벌 제약사에 기업 M&A 형태로 기술이전해 글로벌 상용화를 꾀하는 전략이다. 

또한 MD헬스케어는 알레르기-호흡기 질환 등의 적응증과 같이 내부적으로 임상적 경험이 풍부한 프로젝트에 대해선 Late L/O model 전략을 통해 자체적으로 핵심 신약후보 파이프라인을 임상 2상까지 완료하고, 이를 글로벌 제약사에 보다 높은 가치로 기술이전하는 것을 목표로 하고 있다.

후속 파이프라인 소개 부탁드린다.

후속 파이프라인 MDH-015는 건성 및 습성 황반변성을 적응증으로 개발 중인 락토바실러스(Lactobacillus) EV 경구용 치료제다. MDH-015는 현재 비임상시험이 완료됐다. 내년 하반기 임상 1상을 완료한 후 2025년에 건성 황반변성을 적응증으로 임상 2상을 진행할 예정이다. 이외에도 마이크로코커스 루데우스(Micrococcus luteus) 유래 EV가 유효물질인 MDH-111을 호중구성 천식과 만성폐쇄성폐질환을 적응증으로 흡입 치료제를 세계 최초로 개발 중이다.

EV 등을 생산 및 품질관리(CMC)하는 데 어려움은 없나.

MD헬스케어는 자체 기술력을 바탕으로 세계 최초로 미생물 EV 대량생산·제조공정·품질관리 시스템 확립에 성공했다. 미생물 EV는 매우 극미량이 분비되는 특성상 전 세계적으로 대량 생산에 어려움을 겪고 있었다. 이를 MD헬스케어가 해결한 것이다. 이러한 성과를 높게 평가받아 2022년 과학기술정보통신부, 한국산업기술진흥협회의 ‘iR52 장영실상’을 수상했다.

또한 MD헬스케어는 경기도 김포시에 있는 cGMP 제조소에 이 시스템 구축을 완료했다. 특히 이 제조소에선 EV 치료제의 임상시험용의약품도 생산할 수 있다. EV 기반 신약개발에 대한 전주기 개발 역량을 갖춘 것이다.

MD헬스케어는 미생물 EV 액상 및 동결건조 분말 제품 제형화 기술도 개발했다. 이를 통해 MD헬스케어는 미생물 EV 의약품과 헬스케어 제품의 상용화를 위한 채비도 마쳤다. 

MD헬스케어가 구축한 미생물 EV 생산 및 품질관리 시스템인 ‘MD Nano Drone Technology’는 △심플한 제조공정 △대량 스케일 생산 △낮은 생산 단가 △품질의 일관성 △액상 및 동결건조 제품 생산에서 강점이 있어, 향후 높은 시장 경쟁력이 전망된다.

바이오텍의 한계를 극복할 수 있는 신속한 매출 실현 전략이 있다면.

유산균과 같은 유익균이 분비하는 EV는 의약품뿐만 아니라 식품과 화장품 원료로 사용할 수 있다. MD헬스케어는 안정적인 현금 흐름 창출을 위해 미생물 EV 치료기술 기반 △기능성 및 의료식품 △기능성 및 병원용 화장품 사업을 준비하고 있다.

우선 식품 소재로 사용 가능한 유산균 EV를 함유한 기능성 식품과 의료식품을 올해 안에 출시할 예정이다. 특히 고령사회에서 문제가 되고 있는 경도인지장애, 치매, 우울증을 예방하는 기능성 식품과 근감소증을 억제하는 기능성 식품에 기대를 걸고 있다. 또한 국내 식품회사와 공동으로 제품을 개발해 글로벌 시장에도 진출할 계획이다.

현재 글로벌 의료식품 시장은 2027년까지 221조 3530억원까지 성장할 것으로 예측되고 있다. 미국 FDA는 1998년, 유럽 EMA는 2015년에 이미 관련 법을 제정했다. 국내에서도 조만간 의료식품에 대한 규제법안이 만들어 질 것으로 예상하고 있다. MD헬스케어는 유산균 EV를 유효성분으로 하는 치료 목적의 의료식품을 개발해 치매, 황반변성 치료 의료식품(MDH-016), 우울증 및 스트레스장애 치료 의료식품(MDH-026), 당뇨병 및 비알코올성지방간염 치료 의료식품(MDH-036) 등을 국내와 글로벌 시장에 출시할 계획이다.

또한 MD헬스케어는 미생물 EV 치료 기술을 활용, 기능성 및 병원용 자체 브랜드 화장품도 조만간 출시한다. 피부노화 및 주름 개선에 도움을 주는 기능성 화장품(MDH-017)과 아토피 피부염 환자에서 손상된 피부방어막을 회복시키는 병원용 화장품(MDH-027) 개발을 완료했다. 주름개선, 미백 등의 기능성 화장품은 올해 12월 출시될 예정이며 손상된 피부 장벽을 개선하는 병원용 화장품은 아토피 피부염 환자 대상 임상시험을 거쳐 내년 하반기 출시할 계획이다.

마지막으로 전하고 싶은 말씀 부탁드린다.

레퍼런스가 없는 새로운 치료기술(모달리티)인 EV로 신약개발을 진행하는 만큼, 여러 가지 리스크가 존재한다. 의약품 생산 및 품질관리 영역은 자체 기술력으로 극복했지만, 의약품 허가와 관련된 영역에선 규제기관의 도움이 필요하다. 다행히 국내에선 2018년도 세계 최초로 EV 의약품 관련 가이드라인이 제정됐지만, 미생물 EV 의약품 개발과 관련된 법령 해석에서 식품의약품안전처와 소통의 어려움은 아쉬운 부분이다.

EV와 같은 새로운 모달리티의 약물이 상용화되기 위해선 기업과 규제기관 간의 원활한 소통이 필수적이다. 국내 식약처와 더 긴밀한 협업을 통해서 국내에서 세계 최초 블록버스터 신약이 탄생할 수 있도록 전력을 다하겠다.