[인터뷰] "TKI 도입으로 음성 급성림프구성백혈병보다 Ph+에서 더 좋은 치료 성적 보여줘"
손상균 경북대 교수, "아이클루시그, T315I 변이 있다면 1, 2세대 TKI보다 좋은 치료 성적 가져올 수 있다"
입력 2022.12.19 06:00 수정 2022.12.19 10:00
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▲손상균 경북대학교병원 혈액종양내과 교수

필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병(Ph+ ALL)치료에 있어 급성, 잦은 재발 등 질환의 특성을 이유로 초기부터 TKI(티로신 키나제 억제제)를 사용해야 한다는 의견은 꾸준히 나오고 있다. 특히 1, 2세대 TKI 보다 강력한 3세대 TKI의 사용이 필요하다는 연구가 최근 지속적으로 진행됨에 따라 향후 어떠한 치료 전략이 세워질 지 환자들은 물론, 의료계 전문가들의 관심이 모아지고 있다.
 
Ph+ ALL은 급성림프구성백혈병의 변이 중 하나로, 염색체 9변과 22번의 위치가 뒤바뀌면서 발생하며, 성인 급성림프구성백혈병의 약 25%를 차지하고 있다. 고령일수록 증가하는 추세를 보이는데, 60세 이상에서는 약 절반 정도의 환자가 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병을 가지고 있는 것으로 추정되고 있다.
 
TKI가 출시되기 전의 Ph+ ALL 치료는 70~90%에 이르는 높은 치료 반응에도 불구하고 평균 전체 생존기간이 6~11개월로 장기 생존율에 있어서는 매우 낮게 나타났다. 더 나아가 3~5년 생존율 또한 6~19%에 불과했다.
 
1세대 TKI인 글리백(이마티닙)이 개발된 후 Ph+ ALL의 치료 성적은 크게 개선됐다. 이후 2, 3세대 TKI의 등장으로 인해, TKI를 첫 치료에 사용했을 때, 1세대 TKI보다 결과가 개선되는 모습을 보여줬다. 특히 3세대 TKI 아이클루시그(포나티닙)에서 전체 생존기간 90%를 넘는 연구 결과들이 나타났고, 블린사이토주(블리나투무맙)과 병용한 연구에서는 이식을 하지 않았음에도 2년 전체 생존기간은 93%를 나타낸 것으로 보고됐다.
 
특히 아이클루시그는 Ph+ ALL 치료에 있어 매우 효과적인 약제로 알려져 있다. 특히 T315I 돌연변이가 있는 환자에서는 1차 치료에 사용되고 있다.
 
이에 약업신문은 손상균 경북대학교병원 혈액종양내과 교수와 진행한 인터뷰를 통해 3세대 TKI를 통한 Ph+ ALL의 치료 효과와 이를 통한 향후 치료 전략에 대해 이야기를 들어 보았다.
 
Q. 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병(Ph+ ALL) 어떠한 질병이며, 진단 방법은 무엇인가?
급성백혈병은 혈액 또는 골수 속에 종양세포(백혈병 세포)가 생기는 질병이다. 백혈병은 세포 형태에 따라 골수성백혈병과 림프구성백혈병으로 구분한다. 급성림프구성백혈병은 림프구계 백혈구가 악성 세포로 변하여 골수에서 증식하고 말초 혈액으로 퍼지는데 간, 비장, 림프계, 대뇌, 소뇌, 척수 등을 침범하는 질병이다. 대개 골수나 말초혈액에 림프구성 아세포가 20% 이상 차지하는 경우를 림프구성백혈병으로 정의한다. 급성림프구성백혈병 중 9:22번 염색체의 이상이 발견되는 경우를 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병이라 한다.
 
진단을 위해 일반 혈액 검사 및 골수 검사가 진행되며 이를 통해 미성숙한 림프구성 아세포를 발견해 진단할 수 있다. 림프구성 아세포를 다른 계열의 아세포와 감별하는 과정에서 기본적 현미경 검사 이외에 면역표지자 검사, 염색체, BCR-ABL 유전자 등의 추가 검사가 이루어 지게 되고, 이를 통해 BCR-ABL 양성(Ph+) 급성 림프구성 백혈병이 진단된다.
 
Q. Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료 목표와 치료 과정은 무엇인가?
Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료의 목적은 완전 관해, 나아가서는 백혈병 세포를 완전히 제거하고 골수의 기능을 정상적으로 회복하고 혈액 세포의 수적 균형 상태를 이루는 것이다.
 
급성림프구성백혈병의 치료는 크게 관해 유도 항암 화학 요법과 관해 후 치료로 나눌 수 있다.
 
관해 후 치료에는 공고 항암 화학 요법, 동종 조혈모세포 이식, 유지 요법 등이 있다. 관해 유도 항암 화학 요법은 완전 관해를 목표로 하는 항암 치료로, 여기서 완전 관해라 함은 골수 검사를 통해 림프구성 아세포가 5% 미만으로 확인되면서 정상 조혈 기능이 회복되는 경우를 의미한다.
 
완전 관해에 도달했다 하더라도 이를 ‘완치’ 로 표현하지 않는데, 이는 항암 치료 후 병의 규모가 상당히 감소해서 현미경적으로 아세포가 관찰되지 않는다 하더라도, 실제로 몸 속에는 여전히 많은 수의 백혈병 세포가 남아있어서 후속 치료를 하지 않을 경우 거의 모든 케이스에서 병이 재발하기 때문이다.
 
현재 거의 모든 국내 기관에서 성인 급성림프구성백혈병의 관해 후 치료로 환자 몸속에 잔류하고 있는 백혈병세포를 완전히 제거할 목적으로 동종 조혈모세포 이식을 포함하는 것을 우선적으로 고려하고 있다. 전신 컨디션의 저하, 이식에 부적합한 내과적 문제가 있을 때, 조직 항원이 일치하는 기증자가 없을 경우 등 동종 조혈모세포 이식을 고려하기 어려운 경우, 또는 의사의 판단에 의해 초치료로 굳이 이식이 어렵다고 판단하는 경우 공고 항암화학 요법과 유지 요법을 통해 치료를 진행한다.

Ph+ 급성림프구성백혈병은 티로신 키나제 억제제 (TKI, 필라델피아 염색체를 억제하는 표적치료제)를 추가적으로 사용하게 되는데 본래 예후가 매우 불량한 타입으로 알려져 있으나, TKI의 도입으로 치료 성적이 크게 향상되어 필라델피아 염색체 음성 급성림프구성백혈병보다 오히려 좋은 치료 성적을 최근 보여주고 있다.
 
이 밖에도 급성림프구성백혈병 환자들은 급성골수성백혈병 환자와 달리 중추 신경계 예방 치료를 받게 되는데, 이는 급성림프구성백혈병의 경우 중추 신경계 재발 확률이 높기 때문이다.
 
Q. Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료에 TKI 사용되는 이유는 무엇이며, 최신 치료 경향은 어떤지?
티로신 키나제 억제제(TKI)가 출시되기 이전 Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료는 70~90%에 이르는 높은 치료율에도 불구하고 평균 전체 생존기간(Median OS)이 6개월에서 11개월로 장기 생존율에 있어서 매우 낮았다. 또한 3~5년 생존율은 6~19%에 그쳤다. 이후 1세대 TKI인 글리백(이마티닙)이 개발된 후 Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료 성적은 크게 개선되었고, 계속해서 2세대, 3세대 TKI를 첫 치료에 사용했을 때 1세대 치료제보다 결과가 개선되었다.
 
특히 3세대 TKI 치료제인 아이클루시그(포나티닙)에서 전체 생존기간이 90%를 넘는 연구 결과들이 나타났으며, 블린사이토주(블리나투무맙)과 병용한 연구에서는 이식을 하지 않았음에도 2년 전체 생존율이 93%로 나타났다.
 
Ph+ 급성림프구성백혈병은 급성이며 재발이 잦은 질환의 특성 상 1, 2세대 TKI 보다 강력한 TKI 사용이 초기부터 필요하다는 연구가 최근 지속적으로 진행되고 있다. 아이클루시그(포나티닙)는 Ph+ 급성림프구성백혈병 치료에 효과적인 약제로, 특히 T315I 돌연변이가 있는 환자에서는 1차 치료 약물이다. 재발·불응성 Ph+ 급성림프구성백혈병에서 아이클루시그(포나티닙)와 블린사이토주(블리나투모맙) 병용요법은 이식과 무관하게 선택 가능한 우수 치료 옵션으로 일부 환자에서는 이식 없이 생존율을 개선시키는 것으로 보고 있다.
 
그러나 아쉽게도 우리나라 보험 규정에는 1세대 약물인 글리백(이마티닙)만이 1차 치료제로 인정되고 아이클루시그(포나티닙)는 인정되지 않는 상황이다. Ph+ 급성림프구성백혈병은 진단 당시 글리백(이마티닙)에 불응하는 T315I 유전자를 이미 가지고 있는 경우도 흔하며 급성 및 세포 증식의 임상 경과를 보여 가능한 강력한 TKI 약제를 선제적으로 사용할 필요가 있다.
 
이를 위해 심평원에서도 아이클루시그(포나티닙)를 1차 치료제로 인정하는 방안이 필요하다고 본다. 결국 TKI는 Ph+ 급성림프구성 백혈병 치료에 사용해야 하며 초기에 강력한 약제로 암세포의 증식을 억제해야 궁극적으로 완치의 가능성을 높일 수 있기 때문이다.
 
Q. 그간 Ph+ 급성림프구성백혈병 치료에서 1, 2세대 TKI 한계가 있다면 무엇인가?
진단 시 기존 1, 2세대 TKI에 전혀 반응하지 않는 가장 악성의 임상코스인 T315I 돌연변이를 이미 가지고 있는 경우 아이클루시그(포나티닙) 외에는 치료 효과가 없다. 암세포의 진화과정에서 T315I를 획득하게 되면 1.2세대 TKI 치료제 사용 중에 재발의 임상경과를 보이게 된다.
 

Q. 3세대 TKI 아이클루시그(포나티닙) 1 치료제로 사용했을 1세대 2세대 TKI 비교해 기대할 있는 장점은 무엇인가?
2018년 발표된 1차 치료제서의 3세대 TKI를 1, 2세대 치료제들과 비교한 메타 분석 결과를 보면, 전체 생존율(OS, overall survival)과 무사건생존기간(EFS, event free survival)에서 3세대 TKI가 환자의 삶을 개선시키는데 직접적으로 효과가 있었다는 것을 알 수 있었다.
 
아이클루시그의 임상 연구 결과를 1, 2세대 TKI의 임상 연구 25건과 비교하였는데 연구에 참여한 환자는 북미, 유럽, 일본, 한국이 포함 되어있었다. 완전 분자학적 반응(CMR, complete molecular response)이 아이클루시그를 1차 치료제로 했을 때, 79%로 1, 2세 TKI 치료제군의 32%에 비해 우수한 반응을 보였다.
 
또한 아이클루시그를 1차 치료제로 했을 때, 2, 3년째 생존율은 83%, 79%로 1,2세대 TKI의 58%, 50%에 비해 높게 나타났다. CMR 반응에 도달한 교차비(odds ratio)의 경우 아이클루시그가 1,2세대 TKI보다 6.09배 우수하였으며 통계적으로도 유의하였다. 전체생존율(OS)의 교차비(odds ratio)도 아이클루시그가 1, 2세대 TKI 보다 4.49배 우수하였으며 통계적으로 유의하였다.
 
무엇보다 예후가 불량하다고 알려진 T315I 돌연변이가 있는 경우나 치료 중에 발현될 수 있는 경우 아이클루시그를 사용하면 1, 2세대 보다 훨씬 좋은 치료성적을 가져올 수 있다.
 
Q. 보통 Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료에서 TKI 치료와 항암요법의 병용치료가 진행된다. 3세대 TKI 치료와 병용하는 치료 지견이 있다면 무엇인 ?
최근 연구결과에 따르면 아이클루시그 + 강력한 항암요법을 시행한 경우, 기존의 강력한 항암요법 + 1세대 또는 2세대 TKI 치료를 시행한 경우보다 월등하게 생존율을 향상시킨 결과를 주목할 필요가 있다.
 
이는 가장 강력한 치료제이며 T315I 돌연변이를 억제할 수 있는 아이클루시그를 초기 치료로 사용하는 것이 정당하다는 것을 뒷받침해주는 결과다. 1, 2세대 TKI 치료제가 초기 치료로 사용될 때 우려 되는 점은 이미 T315I 돌연변이를 보유하고 있을 때 (임상보고에 의하면 치료 전 진단당시 10% 전 후) 이들이 전혀 효과가 없으며 1,2세대 특히 스프라이셀(다사티닙) 사용 시 T315I 돌연변이 발현 가능성이 높아지게 되고, 치료 효과도 없는 결과를 가져오게 된다. 이런 가능성을 고려하면 당연히 아이클루시그가 초기치료 약제로 도입되어야 한다고 생각한다.
 
Q. Ph+ 급성림프구성백혈병 1 치료에 아이클루시그와 병용요법에 대한 다양한 연구 결과가 발표되고 있다. 이러한 병용요법을 선택할 고려할 점은 무엇인 ?
아이클루시그를 초기치료로 사용할 때 완전 관해율이 100%에 육박한 결과를 보면 고령이나 전신상태가 쇠약한 경우 강력한 항암제없이 아이클루시그 중심의 약한 치료만으로도 완전 관해를 유도할 수 있다는 장점이 있다.
 
초기치료로 아이클루시그를 가장 중요한 약제로 하여 환자의 나이, 동반 질환, 향후 동종조혈모세포 이식여부 등을 고려해 추가적으로 항암제 강도를 결정할 수 있다. 지금까지의 연구결과를 보면 최소한 아이클루시그만으로도 완전 관해율을 100% 가까이 유도하는 것으로 나타났으며, Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료로 가장 중요한 것이 항암제보다는 강력한 TKI 라는 것에 대한 생각의 전환이 필요하다고 생각한다.
 
Q. Ph+ 급성림프구성백혈병은 재발률이 높다고 알려져 있다. 3세대 TKI Ph+ ALL 재발을 줄이는데도 효과가 있는지?
1세대 TKI 치료를 받은 Ph+ 급성림프구성백혈병 환자의 유전자 변이 분석에 따르면, 환자 272명 중 약 70%에 해당하는 환자에서 급성림프구성백혈병이 재발하는 것으로 나타났다. 재발한 환자 중 70%에서 유전자 변이를 확인할 수 있었고, 이 중 약 40%가 T315I 변이인 것으로 나타났다.
 
이후 재발한 환자 189명이 2세대 TKI 치료를 받았고 이 중 절반이 넘는 98명이 다시 재발했으며, 재발 환자의 약 80%에서 유전자 변이가 확인되었다. 이 변이는 2세대 TKI 치료에서 추가로 생성된 T315I 변이로 치료가 거듭되면서 크게 증가하는 양상을 보였다.
 
2세대 TKI 치료제는 1세대 치료제에 저항하는 일부 변이에서 억제 효과가 있지만 T315I 변이에 대해서는 작용하지 못한다. 3세대 TKI인 아이클루시그는 T315I 변이에 유일하게 효과적으로 작용하며 대부분의 돌연변이에 감수성이 있는 것으로 확인됐다.
 
실제 NCCN 가이드라인에서는 아이클루시그에 저항성을 가지는 유전자 변이는 전혀 없다고 규정한 바 있다. 또 T315I 변이성 급성림프구성백혈병과 TKI 저항성 급성림프구성백혈병 적응증에 대한 FDA 승인을 받았음을 명시했다. 1,2세대 TKI 치료제 등도 일부 변이에 대한 효능을 나타내지만 Ph+ 급성림프구성백혈병 환자에서 가장 많이 발견되는 T315I 변이에 대해서는 효과가 없음을 명시하고 있다.
 
Q. 급성림프구성백혈병의 관해 치료로 동종 조혈모세포 이식이 우선시된다. 이때 이용되는 3세대 TKI 유지요법은 어떤 효과가 있는지?
동종 조혈모세포 이식(allo-HSCT) 이후에도 암유전자가 남아있거나 재발 초기에 유전자의 양이 증가될 수 있다. 이식 후 재발은 굉장히 불량한 예후를 가진다는 점을 고려할 때 이식 후에도 모니터링 검사를 통해 재발 가능성을 미리 확인하는 것이 필요하다. 이식 후에 BCR-ABL 유전자 양을 측정하면서 유전자가 양성이며 그 양이 증가하면 선제적으로 아이클루시그를 유지요법으로 투여하는 것이 안전하고 효과적이며, 긍정적인 예후를 기대할 수 있다.
 
뿐만 아니라 동종 조혈모세포이식이 불가능한 환자에서도 효과를 보이며 블린사이토주(블리나투모맙) 병용요법으로 이식을 최대한 지연시킬 수 있다.
 
Q. Ph+ 급성림프구성백혈병의 3세대 TKI 치료에 있어 국제가이드라인과 비교한 우리나라의 실정은 어떠한 ?
2016년 유럽에서 발표한 급성림프구성백혈병 치료 가이드라인에 따르면 초기부터 TKI에 기반한 치료를 권고하면서 유전자 변이 분석을 실시하고 미세잔존질환(MRD: Minimal Residual Disease)을 관찰하여 재발이 감지되면 즉각 2세대 혹은 3세대 TKI 로 교체할 것을 권고하고 있다.
 
즉, 1세대 TKI로 치료 후 재발하는 경우, T315I 변이 여부를 확인한 후 아이클루시그로 교체할 것을 치료 옵션으로 제시하고 있다.
 
우리나라의 경우 2018년 시행된 국내 요양급여 세부 인정 기준에 따르면 3세대 TKI 인 아이클루시그를 1차 치료에서는 사용할 수 없으며, 2세대 TKI 치료제에 저항성 또는 불내성을 보이는 18세 이상의 Ph+ 급성림프구성백혈병에서 3차 치료제로 사용하도록 하고 있다.
 
단, T315I 변이가 확인된 환자에서는 1차 치료부터 급여가 인정된다. 또한 아이클루시그의 병용요법 사용이 현재는 급여로 불가능하다.
 
Q. 교수님께서 생각하시는 향후 Ph+ 급성림프구성백혈병의 치료 전략에 대한 고견을 부탁드린다.
아이클루시그를 중심으로 한 가벼운 관해유도 치료의 경우 완전 관해를 100% 가까이 달성할 수 있을 뿐 아니라 항암제가 최소한으로 투여되기 때문에 환자의 위험성이 많이 줄어들고 신체적으로도 우수한 상태를 유지할 수 있다는 장점이 있다.

기존의 치료 개념인 항암화학요법제 치료를 우선하기보다 표적 치료제 특히, 강력한 효과를 나타내는 아이클루시그를 선제적으로 사용하면서 항암제 노출을 피하거나 최소화하는 소위 Chemotherapy-free regimen(항암제없이 표적치료제만으로 치료)로의 패러다임 전환이 필요하다고 본다.
 
항암제 사용을 최소화하고 강력한 TKI 치료만으로도 완전 관해에 도달하고 우수한 신체상태를 유지한 상태에서 추가적으로 동종 골수이식을 시행할 경우, 치료 성적 향상을 기대할 수 있다. 또한 이식 후 잔존하는 백혈병세포가 있을 경우 아이클루시그(포나티닙)의 선제적인 유지 치료로 완치를 유도할 수 있다.
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