글로벌 블록버스터 면역관문억제제(Immune Checkpoint Blockage)의 한계 극복을 위한 세계 최초 도전이 국내에서 진행되고 있다. 그 주인공은 ‘에스티큐브’와 ‘지놈앤컴퍼니’다. 이들은 기존 면역관문억제제와 완전히 다른 타깃을 기반으로 연구개발을 진행 중이다.

한국바이오협회 바이오경제연구센터는 24일 미래 10대 블록버스터 의약품을 발표했다. 10대 예상 블록버스터에는 △키트루다 △듀피센트 △오젬픽 △마운자로 △다잘렉스 △옵디보 △스카이리치 △빅타비 △가다실 △트리캐프타(매출 순)가 이름을 올렸다.

이 목록에는 '면역관문억제제'가 두 품목이나 있다. 키트루다는 최고 매출이 기대되는 제품으로 선정됐고, 옵디보는 여섯 번째로 높은 매출을 올릴 것으로 예측됐다. 세계 최초 면역관문억제제 BMS '여보이(Yervoy)'가 2011년 FDA에 승인 및 시판된 지 약 12년이 지났지만, 면역관문억제제 파워는 여전하다.

각 사의 실적보고서에 따르면  2022년 글로벌 매출 기준 여보이가 21억3100만 달러(약 2조8150억원)로 나타났다. 키트루다는 209억3700만 달러(약 27조6620억원), 옵디보는 82억4900만 달러(약 10조9000억원) 매출을 기록, 국내 제약바이오 기업 전체 매출을 합친 것보다도 많았다.

면역관문억제제는 면역 기능을 내는 T세포의 증식과 기능을 저해하는 면역관문(Immune Checkpoint)의 수용체(CTLA4, PD-1, LAG3 등)를 억제, T세포 활성화를 유도해 항종양 효과를 내는 치료제다.

우리 몸은 암세포를 공격하는 선천적인 면역기능인 미사일(T세포)을 가지고 있다. 이와 반대로 암세포는 이 미사일을 요격할 수 있는 방어막(면역관문에 대한 리간드)을 갖췄다. 면역관문억제제는 암세포의 방어막을 무력화해 미사일이 암세포를 공격할 수 있게 하는 것이다.

그러나 여보이, 키트루다, 옵디보에도 불응하는 환자가 상당수여서 새로운 방법(타깃)이 필요한 실정이다. 전 세계적으로 새로운 면역관문억제제 개발에 힘쓰고 있는 이유다. 국내에선 에스티큐브와 지놈앤컴퍼니가 세계 최초의 작용기전(타깃)을 기반으로 한 면역관문억제제를 개발 중이다.

에스티큐브는 면역관문억제제 ‘넬마스토바트(hSTC810)’를 개발, 임상 1상을 완료했다. 넬마스토바트는 기존 면역관문억제제가 타깃하는 ‘PD-L1(Programmed Death-Ligand 1)’과 다른 부티로필린(Butyrophilin) 유전자 중 'BTN1A1'을 타깃한다. BTN1A1 타깃은 에스티큐브가 세계 최초로 발견했다. 에스티큐브는 기존 면역관문억제제 한계를 극복할 수 있다고 설명했다.

BTN1A1은 종양미세환경에서 PD-L1과 완벽히 다른 역할을 하는 것이 확인됐다. 에스티큐브 연구 결과에 따르면 넬마스토바트가 결합하는 BTN1A1은 다양한 고형암 종에서 50% 이상 발현되는 반면, PD-L1은 고형암에서 30% 미만으로 발현한다. 실제 임상 1상에서 기존 면역관문억제제에 불응한 환자에게서 부분관해(PR)와 안정병변(SD)이 확인됐다.

에스티큐브는 지난 4일 식품의약품안전처에 넬마스토바트 유효성 검증을 위한 임상 1b/2상 임상시험계획승인신청서(IND)를 제출했다.

지놈앤컴퍼니도 세계 최초로 ‘CNTN4’를 타깃하는 면역관문억제제 'GENA-104'를 연구개발 중이다. CNTN4는 에스티큐브의 BTN1A1과 같이 암환자에게서 PD-L1보다 더 많이 발현하는 것으로 확인됐다.

지놈앤컴퍼니 신약연구소 차미영 소장은 최근 열린 지놈앤컴퍼니 기자간담회에서 “암환자에게서 CNTN4 발현도에 따라 면역관문억제제 치료생존율 차이가 확인됐다”면서 “CNTN4 발현이 높은 위암 환자는 기존 항 PD-1(Programmed Death-1) 면역관문억제제에 대한 효과가 낮았다”고 말했다. 즉 CNTN4를 타깃하면 더 높은 효과를 기대할 수 있다는 것이다.

지놈앤컴퍼니는 올 상반기 이내에 GENA-104의 임상 1상 진입을 계획하고 있다. 현재 GENA-104는 비임상시험 막바지 단계가 진행 중이다.