난치성 뇌종양인 교모세포종 치료에서 면역세포가 암세포에 도달하는 시간적 순서에 따라 항암 면역 반응이 상반되게 나타난다는 사실을 국내 공동 연구진이 밝혀냈다. 체외 모델에서 실제 환자의 생존 예후를 동일하게 구현해 내며 개인별 맞춤형 면역치료 전략 수립의 전기를 마련했다.

서울대병원 신경외과 백선하 교수팀(김요나 박사)과 성균관대 기계공학부 박성수 교수팀(한석규 박사)은 세포 투입 순서를 정교하게 조절하는 미세유체 플랫폼을 활용해 교모세포종 내 암세포, 미세아교세포, 자연살해(NK)세포 간의 역동적 상호작용을 분석한 결과를 발표했다.

교모세포종은 중추신경계에 발생하는 악성 뇌종양으로, 뇌 대표 면역세포인 미세아교세포가 종양의 30~50%를 차지하며 강력한 면역 억제 환경을 조성해 항암 면역세포의 공격을 방해하는 것으로 알려져 있다. 기존 배양 기술로는 배양 기간 유지와 세포 유입 순서 제어가 불가능해 뇌 내부의 복잡한 면역 반응을 정밀히 재현하는 데 한계가 있었다.

연구팀은 원하는 순서대로 면역세포를 유입시킬 수 있는 ‘프로그램 제어형 다중 유입구 미세유체 플랫폼’을 고안하고, 지름 약 400㎛ 크기의 3차원 인공 뇌종양 조직(스페로이드)을 구축했다. 동일한 세포 비율 조건에서 투입 순서만 다르게 설정해 종양의 변화를 관찰했다.

분석 결과, 종양에 가장 먼저 도달하는 세포가 전체 면역 반응의 방향성을 결정하는 것으로 나타났다. 미세아교세포가 먼저 유입될 경우 종양 보호 신호(STAT3)가 작동하면서 NK세포의 침투가 차단됐다. 반면 NK세포가 먼저 유입되면 암세포 공격 유전자 발현이 활성화되며 높은 항암 효과를 보였다.

이러한 상반된 결과는 실제 환자의 임상 경과와 일치했다. 10년 이상 장기 생존 환자와 단기 생존 환자의 뇌종양 세포를 비교한 결과, 단기 생존 환자의 암세포는 미세아교세포와 반응했을 때 증식 속도가 빨라지고 NK세포의 공격에 강하게 저항하는 특성을 보였다.

아울러 전사체 분석을 통해 NK세포가 선제 유입될 때 생존율을 높이는 핵심 면역 물질인 ‘IL12A’가 선택적으로 증가함을 검증했다. IL12A는 교모세포종 환자 27명의 세포 33만 8천여 개 중 단 0.45%에서만 발견될 만큼 극히 억제된 물질로, 대규모 환자 데이터베이스 분석에서도 IL12A 발현량이 높은 환자일수록 생존 기간이 유의하게 긴 것으로 확인됐다.

나아가 연구팀은 종양 보호 신호 억제제(WP1066)와 기존 표준 항암제인 테모졸로마이드를 병용 투여하는 실험을 진행했다. 그 결과 미세아교세포에 의해 억제됐던 IL12A의 분비가 회복되고, NK세포의 종양 침투력이 높아지며 암세포 사멸 효과가 대폭 증대됐다.

백선하 서울대병원 교수는 “교모세포종의 면역 환경이 고정되어 있지 않고, 암세포와 면역세포가 만나는 시간적 순서에 따라 역동적으로 변화한다는 점을 최초로 입증했다”며 “환자의 예후를 예측할 수 있는 이 체외 플랫폼이 난치성 뇌종양 환자별 맞춤형 면역치료 전략을 수립하는 데 핵심적인 돌파구가 될 것”이라고 평가했다.

한편, 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 지원으로 수행된 이번 연구 결과는 종양학 및 신경종양 분야 국제학술지 ‘네이처 뇌종양학(Neuro-Oncology, IF 13.1)’ 최신호에 게재됐다.