빅파마 알츠하이머 신약 개발…‘신경면역’ 주목
Aβ‧타우 단일항체 넘어 저분자 접목한 신경교세포 집중
입력 2020.08.21 06:00 수정 2020.08.21 11:03
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최근 빅파마들을 중심으로 차세대 알츠하이머 신약 시장에 단일항체를 넘어 글리아 등 ‘신경면역’ 타깃 치료제 개발이 주목을 받고 있다.다.


아밀로이드솔루션 R&D전략그룹 박상훈 이사는 20일 온라인에서 개최된 제12회 서울국제신약포럼에서 미래 알츠하이머 치료제 개발의 타깃 동향에 대해 이같이 설명했다.

박 이사는 “과거 알츠하이머병 치료제 개발은 많은 실패를 거듭해왔다. 현재는 패러다임 이동이 일어나고 있다. 어떻게 정복할 것인가가 핵심”이라며 “과거의 경험이 단순 실패가 아닌 향후 어떻게 개발하고 디자인해야 할지 알게 한 과정이다”고 말했다.

현재까지 개발돼왔던 알츠하이머병 바이오마커는 ‘아밀로이드 베타(Aβ)’, ‘타우(Tau)’가 가장 대표적이었다. 아밀로이드 베타 단백질이 뭉치면 뉴런이 망가지면서 주변 세포환경을 바꿔 신경퇴화를 일으킨다. 하지만 최근 여기에 대사, 면역 체계들이 관여되면서 개발이 더욱 복잡해진 것.

박 이사에 따르면 실제 많은 개발자들이 아밀로이드 베타를 어떻게 효율적으로 제거할지 고민하고 있다. 일례로 중합체 작용으로 올리고머화(MDS-OAβ) 시키거나 플라그(plaque)를 잡기 위한 연구가 많았지만 이는 오히려 타우를 뭉치게 하거나 집중시킬 수 있다는 부작용이 있었다.

다음으로 새롭게 표적이 된 것이 ‘신경교세포(glia)’다. 아밀로이드 베타가 생성한 독성물질을 마이크로신경교세포가 염증을 잡아먹고 주변 세포환경을 조절하는 역할을 한다.

뿐만 아니라 APOE3, Treg, TREM, CD33와 같은 면역 관련 세포도 뉴런의 염증에 관여해 긍정적 혹은 부정적 영향을 끼친다고 알려져 최근 연구 키워드로 자리 잡기 시작했다.

박 이사는 “성공을 위해선 세 가지 숙제가 있다. △항체를 특정 구조 혹은 시퀀스에 어떻게 효율적으로 인식시킬 수 있을까 △신경교세포를 어떻게 조절할 것인가? △면역 혹은 대사 조절을 특이기전으로 어떻게 환자에게 맞춤 치료를 제공할 수 있을까에서 해답이 필요하다”고 언급했다.  

이에 그는 우선 ‘환자 선택’이 중요하다고 강조했다. 임상 모집 시 환자 대부분을 문진 혹은 검사를 이용하는데 이전엔 바이오마커에 따른 환자 분류가 없었다. 지금은 PET, MRI를 이용한 영상화(imaging) 바이오마커, 액체 바이오마커, 유전 검사 등으로 환자를 세밀하게 구분해 임상에서 좀 더 효과적인 결과를 볼 수 있도록 개선했다.

두 번째는 임상 디자인의 변화다. 과거 대부분 치매 환자들을 대상으로 해서 실패한 경우가 많았지만 현재는 많은 임상연구들이 초기 혹은 전 단계 환자를 중심으로 진행하고 있다. 

다만 이 경우 약물 효력을 확인하는 부분에서 힘들 수 있어 새로운 엔드포인트를 함께 개발하는 경우가 많아졌다.

마지막으로 약물 디자인의 개선이 필요하다. 이전 아밀로이드 베타 혹은 타우 단일 항체만을 타깃으로 했다면 올리고머, 플라그 더 나아가선 특정 저분자 화합물 결합으로 개발 추세를 바꾸고 있다. 여기서도 이를 어떻게 세포 내 확산시킬 건지에 대해선 기술력을 높여야 할 것으로 보인다.

박 이사는 “무엇보다 요즘 트렌드로는 신경교세포를 이용한 신경면역 타깃 개발이 두드러진다”며 “항암을 넘어 퇴행성뇌질환에도 면역학을 접합한 치료제 시대가 오고 있다”고 언급했다. 

이어 “현재 바이오젠, 에자이, 제네텍, 릴리, 애브비 등 빅파마에서 활발히 임상을 진행 중이며 최근 사노피에서도 면역세포인 RIPK1을 이용해 치료제를 개발 중”이라며 “특히 인하우스 디벨롭, 라이센스인을 비롯한 신규 바이오마커에 대한 기술이전의 가치가 더욱 커지고 있다”고 전했다.
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