차세대 유전자 치료, 키워드는 'CAR-T·항암바이러스'
갈수록 진보되는 유망 영역...기존 한계 극복이 관건
입력 2019.06.27 14:16 수정 2019.06.28 11:41
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차세대 유전자 치료법을 이끌어 나갈 키워드로 CAR-T(Chimeric antigen receptor T-cell)와 항암바이러스(Oncolytic virus)가 지목돼 눈길을 끈다.

27일 서울 인터콘티넨탈 파르나스에서 개최된 2019 GBC에서는 세포유전자치료제 포럼이 마련돼 차세대 유전자치료법에 대해 논의하는 시간이 마련됐다.

현재 개발된 대표적인 CAR로는 CD19, BCMA 등이 있다. 그러나 신경 독성, 사이토카인 부작용 등의 문제와 긴 제조 시간, 비싼 가격 등으로 인해 상용화 가능성은 높지 않을 것으로 전망하는 시각이 많다.

이 같은 단점을 보완한 치료제가 동종이형(Allogenic)의 오프-더 쉘프(off-the shelf, OTS) CAR-T다. OTS CAR-T는 환자 맞춤형 치료제와 달리 건강한 기증자로부터 세포를 기증받아 암세포를 공격하도록 유전적으로 변형한 후 대량 생산을 해 다수의 환자에게 투여할 수 있다는 장점을 가지고 있다.

베일러의대 세포유전자치료제 센터(center for cell and gene therapy, Baylor college of medicine)의 센터장인 말콤 브레너(Malcolm brenner) 박사는 OTS CAR-T 개발을 위해 몇 가지 넘어야 할 과제가 있다고 조언했다.

브레너 박사에 따르면, OTS의 T 세포는 정상 숙주 조직을 공격 할 수 있어 이식편 대 숙주반응(GvHD)가 발생할 수 있는 위험을 높인다. 

이 부분에 대한 해결책으로 브레너 박사는 “방법은 두 가지다. 내인성 T 세포 수용체(TCR)와 CD3의 복합 없이 CAR-T를 제조함과 동시에 TCR의 기능은 상실시키는 방법과, 바이러스 특이적 T 세포 또는 TAA 특이적 TCR과 같은 알려진 TCR을 사용해 CAR-T 생성물을 제조해야 한다”고 조언했다.

또 이식편 대 숙주반응이 일어나기 전, OTS T 세포가 체내 면역계를 먼저 거부할 확률도 있다. 이유는 환자의 동종반응(alloreactive) T 세포가 활성화되기 때문이다.

브레너 박사는 “동종이형 OTS T 세포는 활성화된 동종반응 T 세포를 인식하고 제거함으로써 면역 거부 반응에 저항 할 수 있다”며 “이럴 경우 비 동종반응성이며 숙주 거부에 저항성을 갖는 뱅크드 도너(Banked donor) CAR-T 세포(예: VST, ADR)를 사용하면 된다”고 설명했다.

하버드 의과대학(Harvard medical school)의 사무엘 랩킨(Samuel rabkin) 박사는 HSV(herpes simplex virus)를 항암바이러스로 이용하는 암 치료법을 강조했다.

HSV는 본래 단순포진바이러스지만, 항암치료에 이용되면 항암바이러스로 작용할 수 있다. 항암바이러스란 감염력을 가진 살아있는 바이러스로, 야생형 혹은 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 치료유전자를 탑재해 암 치료에 사용하는 바이러스다.

그동안 바이러스의 감염력은 질병을 일으키는 원으로만 인식돼 왔다. 따라서 유전자치료제에 사용되는 바이러스들은 일반적으로 복제감염력을 제거한 채로 사용돼 왔다.

항암바이러스의 장점으로는 △높은 선택성 △복제 및 확산에 대한 높은 역가 △높은 치료율 △높지 않을 것으로 보이는 종양 저항 △유전자 치료와 병용할 경우 다중 치료 모델을 위한 플랫폼으로의 가능성 △감염에 대한 자연적인 염증 반응이 항종양 면역을 촉진한다는 사실 △기존의 암 치료제와는 다른 광범위한 세포 용해 활성 등을 꼽을 수 있다.

랩킨 박사는 “특히 HSV는 대부분의 고형암에 적용될 수 있을 것으로 나타나 매우 유망한 상황”이라고 말했다.

현재 항암바이러스는 국내외로 활발한 연구가 진행되고 있다. 대표적인 항암바이러스인 HSV의 경우 암젠, J&J, 다이이찌산쿄, 소렌토 테라퓨틱스(sorrento therapeutics), 다케다 바이오 등이 연구를 진행하고 있다.

백시니아 바이러스(Vaccinia virus)는 신라젠, 바이로큐어, 화이자, 바이오이클립스 테라퓨틱스(Bioeclipse therapuetics)가 아데노 바이러스(Adeno virus)는 BMS, 진메디신(Genemedicine), 상하이 선웨이 바이오텍(shanghai sunway biotech) 등이 연구중이다.

항암바이러스를 개발하면서 주의해야 할 점은 없을까. 랩킨 박사는 “HSV는 살상력이 강한 만큼, 뇌에 타깃되면 사망으로 이어질 수도 있다. 그만큼 제대로 표적화돼야 한다”고 말했다.

한 가지 더 눈여겨볼 만한 것은 HSV를 발현하는 IL-12가 이중 체크포인트 저해제(항 PD-1 및 CTLA4)와 만났을 때 상승 작용하는 역할을 한다는 것이다. 랩킨 박사에 따르면, 교모세포종 마우스모델에서 해당 작용이 항종양 효과를 나타낸 것으로 알려졌다.

랩킨 박사는 “앞으로의 암 치료법 연구는 항암바이러스에 여러개의 약제, 여러개의 유전자 등을 접목한 멀티모델이 각광받을 것”이라고 전망했다.
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