브리스톨 마이어스 스퀴브社는 자사의 CD19 표적 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료제 ‘브레얀지’(리소캅타진 마라류셀, 또는 리소-셀)가 FDA로부터 적응증 추가를 가속승인(accelerated approval)받았다고 14일 공표했다.

추가를 가속승인받은 ‘브레얀지’의 새로운 적응증은 앞서 브루톤(Bruton) 티로신 인산화효소 저해제(BTKi) 및 B세포 림프종 2 저해제(BCL-2i)를 포함해 최소한 2회에 걸쳐 치료를 진행한 전력이 있는 성인 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 환자들을 치료하는 용도이다.

FDA는 반응률과 반응지속기간을 근거로 이번에 가속승인을 결정한 것이다.

가속승인을 취득함에 따라 허가지위를 유지할 수 있으려면 차후 확증시험에서 임상적 유익성을 확인하고 상세한 내용에 대한 기술이 이루어져야 한다.

재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종에서 ‘브레얀지’는 90~110×10⁶ CAR 양성 생존 T세포를 포함한 1회 투여분을 한차례 주입해 마무리짓는 치료과정을 거쳐야 한다.

‘브레얀지’의 안전성 정보에는 사이토킨 방출증후군, 신경독성 및 이차성 악성 혈액종양 등에 유의토록 하는 내용의 돌출주의문(Boxed Warnings)이 삽입된 가운데 공급되어야 한다.

브리스톨 마이어스 스퀴브社의 브라이언 캠벨 부회장 겸 세포 치료제 영업담당 대표는 “CAR-T세포 치료제들이 일부 유형의 혈액암 환자들을 위한 전환적인(transformative) 치료대안이라 할 수 있을 것”이라면서 “여러 해에 걸쳐 다른 CAR-T세포 치료제들을 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종 환자들에게 사용하기 위한 노력이 이루어졌지만, 도전적인 상황에 직면하거나 별다른 성공을 거두지 못했다”고 말했다.

그는 뒤이어 “이번에 ‘브레얀지’가 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종 환자들을 위한 최초의 CAR-T 치료제로 허가를 취득함에 따라 이제 우리는 환자들을 위한 맞춤 치료대안을 선보일 수 있게 되면서 동시에 크게 충족되지 못한 의료상의 니즈에 대응하기 위해 가장 광범위한 B세포 악성종양들에 대한 접근성을 크게 확대할 수 있게 됐다”는 말로 의의를 강조했다.

이와 관련, 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종은 가장 빈도높게 나타나는 B세포 림프종의 한 유형들로 알려져 있다.

만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종 환자들을 위한 치료법은 주로 브루톤 티로신 인산화효소(BTK) 저해제들과 B세포 림프종 2(BCL-2) 저해제들로 구성되어 있다.

하지만 환자들은 이른 단계에서 치료를 진행한 후 재발을 경험하거나 불응성을 나타내는 경우가 많았던 데다 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종에 대응하는 두가지 계열의 치료제들을 사용한 이후에는 표준요법제가 부재한 형편이다.

이처럼 종양이 재발하거나 불응성을 나타낸 이후에는 환자들이 별다른 치료대안을 찾을 수 없는 데다 지속적인 완전반응을 기대하기 어려운 점을 포함해 예후가 취약했던 형편이다.

임상 1/2상 개방표지, 단일그룹 ‘TRANSCEND CLL 004 시험’은 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종 환자들을 대상으로 CAR-T세포 치료제의 효능을 평가한 첫 번째 본임상 다기관 시험이다.

‘브레얀지’를 사용한 치료를 진행했을 때 완전반응률은 20%로 나타났다.

이렇게 완전반응에 도달한 환자들 가운데 평균 반응지속기간은 자료 컷오프 시점에서 아직 도달하지 않은 것으로 나타났다.

반응을 나타낸 전체 환자들에게서 평균 반응지속기간은 35.3개월로 집계됐다.

이와 함께 ‘브레얀지’를 사용해 치료를 진행했을 때 완전반응에 도달한 환자들에게서 높은 비율의 미세잔존질환(MRD) 음성 상태가 관찰됐다.

미세잔존질환 음성이 나타난 비율을 보면 혈액에서 100%, 골수에서 92.3%로 분석됐다.

임상 1/2상 시험을 총괄한 캘리포니아州 로스앤젤레스 소재 시티 오브 호프 국립메디컬센터의 타냐 시디키 부교수는 “현재 만성 림프구성 백혈병과 소림프구성 림프종이 치유가 어려운 종양들로 사료되고 있는 가운데 재발기에 이르렀을 때 완전반응을 나타낼 수 있고, 역사적으로 볼 때 장기적인 치료결과의 개선과 관련이 있는 치료대안을 별달리 찾기도 어려운 형편”이라고 지적했다.

시디키 부교수는 “이에 따라 FDA가 앞서 BTK 저해제와 BCL-2 저해제를 사용해 치료를 진행한 이후 단계의 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종 치료제로 ‘브레얀지’를 승인한 것이 괄목할 만한 데다 획기적인(breakthrough) 개가라 할 수 있을 것”이라고 강조했다.

순차적으로 각종 요법을 사용해 지속적인 치료를 지속하는 단계에서 환자들에게 완전하고 지속적인 관해를 이끌어 낼 수 있는 1회 주입 맞춤 T세포 기반 치료제를 사용해 약물내성을 극복할 수 있도록 해 주면서 치료의 패러다임 전환을 가능케 할 수 있을 것으로 기대되기 때문이라는 것이다.

한편 시험에서 ‘브레얀지’를 사용해 치료를 진행한 89명의 환자들 가운데 나타난 사이토킨 방출증후군 및 신경계 부작용 사례들을 보면 대부분 저등급으로 수반되었음이 눈에 띄었다.

등급을 불문하고 사이토킨 방출증후군은 83%의 환자들에게서 나타났는데, 이 중 3급 사이토킨 방출증후군은 9%에서 보고됐다.

4/5급 사이토킨 방출증후군이 발생한 사례는 보고되지 않았다.

등급을 불문하고 신경계 부작용이 나타난 사례는 46%에 달했는데, 이 중 3급 신경계 부작용이 20%에서 보고된 가운데 1건의 4급 신경계 부작용이 수반된 것으로 나타났다.

5급 신경계 부작용이 수반된 사례는 보고되지 않았다.

CLL학회의 브라이언 코프먼 부회장 겸 최고 의학책임자는 “현재 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 백혈병으로 인해 고통받고 있는 환자들에게 치료대안 선택의 폭이 제한적인 형편”이라면서 “이번에 ‘브레얀지’가 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종 환자들을 위한 최초의 CAR-T세포 치료제로 허가됨에 따라 1회 CAR-T세포 치료제를 주입한 후 환자들에게서 지속적인 반응이 나타날 잠재성을 제시해 주면서 새로운 희망을 안겨줄 수 있게 될 것”이라고 언급했다.