머크&컴퍼니社는 FDA가 자사의 항 프로그램 세포사멸 단백질-1(PD-1) 치료제 ‘키트루다’(펨브롤리주맙)와 항체-약물 결합체(ADC) ‘파드셉’(Padcev: 엔포투맙 베도틴-ejfv) 병용요법의 성인 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 적응증 추가를 승인했다고 15일 공표했다.

특히 FDA는 처방약 유저피법(PDUFA)에 따라 당초 예상되었던 내년 5월 9일보다 5개월 가까이 빠른 시점에서 최종승인을 결정한 것이라고 머크&컴퍼니 측은 강조했다.

이처럼 신속한 승인결정이 이루어진 데는 FDA의 ‘항암제 실시간 심사’(RTOR) 프로그램이 적용되어 관련절차가 빠르게 진행되었던 것에 상당부분 힘입은 결과로 풀이되고 있다.

FDA는 임상 3상 ‘KEYNOTE-A39 시험’(또는 ‘EV-302 시험’)에서 도출된 결과를 근거로 ‘키트루다’ 및 ‘파드셉’ 병용요법의 요로상피세포암 적응증 추가를 승인키로 결정한 것이다.

화이자社(즉, 통합 단행 前의 시젠社)가 아스텔라스 파마社와 협력하면서 진행한 이 시험에는 총 886명의 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자들이 피험자로 참여했다.

시험에서 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹은 이 시험의 주요한 효능 목표였던 총 생존기간(OS)과 무진행 생존기간(PFS)을 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹과 비교했을 때 통계적으로 괄목할 만한 개선이 입증됐다.

여기서 항암화학요법제는 ‘젬자’(젬시타빈)와 시스플라틴 또는 카보플라틴을 병용하는 내용으로 구성되어 있었다.

‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹을 보면 사망 위험성이 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹에 비해 53% 낮게 나타난 것으로 분석됐다.

평균 총 생존기간은 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹에서 31.5개월, 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹에서 16.1개월로 집계됐다.

또한 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹은 종양이 진행되었거나 환자가 사망에 이른 비율이 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹에 비해 55% 낮은 수치를 보였다.

평균 무진행 생존기간의 경우 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹은 12.5개월, 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹은 6.3개월로 분석됐다.

이와 함께 시험에서 무작위 분류를 거쳐 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹은 객관적 반응률(ORR)이 백금착제 기반 항암화학요법제를 사용한 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만하게 개선된 것으로 입증됐다.

‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹의 객관적 반응률이 68%에 달해 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹의 44%와 비교했을 때 확연한 우위를 내보였다는 의미이다.

이밖에도 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용한 피험자 그룹은 완전반응률이 29%, 부분반응률이 39%에 달해 백금착제 기반 항암화학요법제 대조그룹의 완전반응률 12% 및 부분반응률 32%와 격차를 나타냈다.

더욱이 이 같은 효능 결과(총 생존기간, 무진행 생존기간, 객관적 반응률)는 전체 세부 피험자 그룹에서 일관되게 관찰됐다.

한편 ‘키트루다’는 중증 또는 치명적일 수 있는 면역 매개성 부작용이 체내의 각종 기관계 또는 조직에서 나타날 수 있는 데다 한곳 이상의 체내 기관계에 동시에 영향을 미칠 가능성도 배제할 수 없는 것으로 나타나고 있다.

아울러 치료를 진행하는 동안이나 치료를 진행한 후에 언제든 면역 매개성 부작용이 수반될 수 있는 것으로 나타나고 있다.

폐렴, 대장염, 간염, 내분비병증, 신장염, 피부반응, 고형장기 이식수술 거부반응 및 동종이계 조혈모세포 이식수술 합병증 등이 여기에 해당하는 면역 매개성 부작용들이다.

그리고 여기서 언급된 주요 면역 매개성 부작용들이 ‘키트루다’ 병용요법을 진행했을 때 수반될 수 있는 중증 또는 치명적일 수 있는 면역 매개성 부작용 전체를 포함하고 있는 것은 아니다.

이에 따라 ‘키트루다’를 안전하게 사용할 수 있으려면 면역 매개성 부작용을 조기에 확인하고 관리하는 일이 필수적인 부분이다.

수반된 부작용의 중증도에 따라 ‘키트루다’는 사용을 유보하거나 영구적으로 중단해야 할 수 있고, 적절할 경우에는 코르티코스테로이드를 투여할 수도 있다.

‘키트루다’가 중증 또는 생명을 위협할 수 있는 주사 관련반응을 유발할 수 있다는 점도 유념해 두어야 할 부분이다.

작용기전에 미루어 볼 때 임신부들에게 ‘키트루다’를 투여할 경우에는 태아에 유해한 영향이 미칠 가능성 또한 배제할 수 없다.

뉴욕에 소재한 바트 암센터에 몸담고 있는 가운데 ‘KEYNOTE-A39 시험’을 총괄한 토마스 파울스 교수(비뇨생식기암)는 “진행성 방광암이 암 관련 사망을 빈도높게 유발하고 있다”면서 “임상 3상 ‘KEYNOTE-A39 시험’에서 관찰된 총 생존기간 유익성을 보면 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용하는 요법이 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자들에 대한 1차 약제에 영향을 미칠 수 있을 것임이 입증된 것”이라는 말로 의의를 강조했다.

개인적인 견해로는 요로상피세포암 환자들을 위한 전신 요법제로 백금착제 기반 항암화학요법제를 상회하는 유의미한 치료상의 진전을 뒷받침하는 것이라고 덧붙이기도 했다.

머크 리서치 래보라토리스社의 엘리아브 바아 글로벌 임상개발 담당부사장 겸 최고 의학책임자는 “임상 3상 ‘KEYNOTE-A39 시험’에서 관찰된 획기적인(landmark) 결론이 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자들을 위한 1차 약제로 PD-1 저해제와 항체-약물 결합체의 병용요법에서 처음으로 도출된 긍정적인 임상 3상 시험결과라 할 수 있을 것”이라고 언급했다.

이 때문에 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용하는 요법이 진행성 요로상피세포암에서 치료의 패러다임을 바꿔놓을 개연성을 배제할 수 없어 보이고, 환자들이 보다 오랜 기간 동안 생존할 수 있도록 도움을 줄 수 있을 것이라고 바아 최고 의학책임자는 설명했다.

오늘 도출된 승인결정이 요로상피세포암 환자들을 위한 ‘키트루다’ 기반 새로운 병용요법의 가치를 뒷받침하는 것이라고 덧붙이기도 했다.

‘KEYNOTE-A39 시험’의 주요한 결과는 지난 10월 20~24일 스페인 마드리드에서 개최되었던 유럽 의료종양학회(ESMO) 2023년 학술회의에서 발표됐다.

‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용하는 요법은 앞서 지난 4월 시스플라틴을 포함한 항암화학요법제의 사용이 적합하지 않은 환자들을 대상으로 진행되었던 ‘KEYNOTE-869 시험’에서 도출된 자료를 근거로 성인 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자들을 위한 치료제로 가속승인(accelerated approval)을 취득한 바 있다.

이 시험은 화이자와 아스텔라스 파마가 공동으로 진행했다.

가속승인을 취득함에 따라 ‘키트루다’와 ‘파드셉’을 병용하는 요법의 승인 지위가 계속 유지될 수 있으려면 차후 확증시험에서 임상적 유익성을 확인하고 상세한 내용에 대한 기술이 뒤따라야 한다.