[DI+의약정보] 한올바이오파마, 글로벌 '바이오 혁신신약' 기업 도전 지속
자가면역질환 치료제 '바토클리맙', 안구건조증 치료제 '탄파너셉트' 등 임상개발 집중
입력 2023.05.22 06:00 수정 2023.07.19 10:33
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회사 소개

국내 제약시장에서 다양한 의약품 생산 및 판매를 통해 국민건강증진에 기여하고 있는 한올바이오파마가 꾸준한 성장을 이어가고 있다. 한올바이오파마는 지난 1973년 설립됐으며 1989년 한국거래소에 상장됐다. 한올바이오파마는 인류건강 증진이라는 비전을 바탕으로 다양한 의약품을 개발 및 생산, 판매하고 있다. 현재는 자가면역질환, 안구질환, 항암제 분야의 바이오 신약개발에 매진하고 있다.

한올바이오파마는 다른 바이오기업과 달리 여러 제품군을 보유했다. 국내외에서 내분비계, 순환기계, 비뇨기계 등 약 160개 전문·일반의약품을 생산 및 판매 중이다. 지난 2022년 별도 재무제표 기준 매출액 1100억원, 영업이익 18억원, 당기순이익 5억원을 달성했다. 또 연결기준으로는 미국 현지법인 HPI(HanAll Pharmaceutical International, Inc.)가 포함돼 매출액 1100억원, 영업이익 15억원, 당기순이익 3억원으로 나타났다. 이는 2021년 대비 매출 약 8%의 성장한 수치로, 주요 의약품의 판매 증가와 바이오신약을 통한 마일스톤 기술료 유입에 기인한 결과다. 현재 한올바이오파마의 매출액은 의약품제조 및 판매업이 80% 이상을 차지하고 있다. 

특히 한올바이오파마는 최근 바이오의약품 중심의 난치성 질환에 대한 ‘계열 내 최초(First-In-Class) 신약’과 ‘계열 내 최고(Best-In-Class) 신약’ 개발을 기업의 미래 목표로 밝혔다. 현재 5종의 신약 파이프라인 연구개발 중이며, 실제 기술이전 등의 성과를 도출하며 글로벌 시장에서 경쟁력을 인정받고 있다.

한올바이오파마는 바이오의약품 신약개발을 위해 서울 연구소와 수원 바이오연구소를 개소, 연구역량을 한층 끌어올렸다. 특히 미국 메릴랜드에 현지법인 HPI 설립은 미국과 글로벌 진출을 위한 기반을 마련했다고 평가받고 있다. 

이외에도 한올바이오파마는 프랑스 바이오기업 노틸러스 바이오테크(Nautilus Biotech)와의 라이선스 및 원천기술 도입, 2009년 노틸러스 인수를 통한 아미노산 엔지니어링 기술 '레지스테인(Resistein)' 도입 등을 통해 단백질의약품 연구개발에 기초를 마련했다.

 

신약 파이프라인

 

기술수출 성과

한올바이오파마는 지난 2017년 12월 미국 로이반트 사이언스(Roivant Sciences)와 HL161의 임상개발, 생산, 마케팅, 판매 등의 파트너십을 맺는 라이선스 아웃 계약을 체결했다. 한올바이오파마는 로이반트 사이언스와 함께 북미, 유럽, 중동 등 주요 지역에서 HL161의 공동 개발을 진행한다. 이 계약을 통해 한올바이오파마는 로이반트로부터 총 5억250만 달러에 달하는 계약금, 연구비, 마일스톤을 받을 수 있다. 특히 상업화 후 매출에 기반을 둔 로열티도 받을 수 있다. 이 계약은 한올바이오파마가 국내에서 개발한 신규 타깃 First-in-class 항체신약으로 이뤄낸 첫 번째 대규모 기술수출 사례로 의미 깊다.

또한 한올바이오파마는 같은 해 중국 바이오기업인 하버 바이오메드(Harbour BioMed)와도 HL161와 HL036에 대한 기술이전 계약을 동시에 체결, 두 신약후보물질의 중국 내 사업권을 이전했다. 해당 계약은 총 8100만 달러 규모다. 현재 하버 바이오메드와의 계약은 중국 석약제약그룹(CSPC)의 자회사 NBP Pharma로 이전됐다. 한올바이오파마와 하버 바이오메드가 맺은 계약과 권리는 변화 없이 승계돼 한올바이오파마는 마일스톤 및 로열티의 수익권을 보장받는다.

 

주요 신약개발 파이프라인

·HL161BKN(Batoclimab)

바토클리맙(Batoclimab)은 완전인간 단일클론항체(Fully Human Monoclonal Antibody)로, 체내의 IgG 항체를 감소시켜 IgI 항체가 유발하는 자가면역질환의 치료제로 연구개발되고 있다. 바토클리맙은 IgG 항체의 반감기를 늘리는 역할을 하는 FcRn(Neonatal Fc receptor) 수용체를 타깃하는 작용기전을 가졌다. 현재 바토클리맙의 기대되는 적응증은 만성 염증성 다발성 신경병증(CIDP), 중증 근무력증(MG), 그레이브스병(GD), 갑상선안병증(TED), 면역성 혈소판 감소증(ITP)이다.

FcRn은 세포 표면에 위치한 수용체로 IgG 항체와 혈청 알부민(Albumin)의 소멸을 막는 역할을 수행한다. 또 세포 표면에서 IgG 항체에 결합, IgG 항체가 엔도솜에서 분해되기 전에 다시 세포 밖으로 이동시킨다. 즉 바토글리맙은 FcRn에 결합, FnRn의 역할을 억제함으로써 IgG 항체의 분해를 촉진시켜 혈중 IgG농도를 감소시킨다. 이에 따라 IgG 항체가 유발하는 병원성 자가항체의 체내 축적과 혈액 외부 조직으로의 확산을 억제해 궁극적으로 자가면역질환을 완화 및 치료한다. 특히 바토클리맙은 자가투여가 가능한 피하주사 형태로 개발 중이다. 환자 스스로 투여를 가능하게 해 기존 병원 방문 및 치료 시간을 감소시켜, 환자 편의성과 복약순응도를 향상시킨다는 게 한올바이오파마 계획이다.

한올바이오파마와 파트너사 이뮤노반트(Immunovant)는 미국과 일본에서 중증근무력증을 적응증으로 바토클리맙의 임상 3상 시험을 진행 중이다. 미국 임상은 지난해 6월 시작됐고, 일본 임상 3상은 지난해 9월 일본 PMDA로부터 CTN(임상 3상 임상계획서)을 승인받아 임상 진입이 목전이다. 

또한 이들은 올 상반기 갑상선안병증을 적응증으로 하는 임상 3상도 개시할 계획이다. 이외 염증성탈수초성 다발성신경병증에 대한 임상 2b상은 오는 2024년 상반기 초기 데이터 확보를 목표로 시험 중이며, 올해 그레이브스병에 대한 임상 2상도 추가로 개시될 예정이다.


중증근무력증에 대한 임상 3상은 다국가 임상시험(Multi-regional clinical trial)으로 진행된다. 캐나다. 미국, 호주, 유럽 등 총 18개국에서 총 210명을 대상으로 한다. 대조군과 바토클리맙 680mg, 340mg군을 나눠, 1차로 중증근무력증 환자의 빠른 증상 개선을 유도한 후, 2차로 바토클리맙 저용량 340mg을 투약하며 치료유지 효과를 측정한다. 총 24주(도입기 12주, 유지기 12주)간 진행되며 1차인 도입기(Induction period)에는 세 그룹으로 나눠 각각 바토클리맙 680mg, 340mg, 위약을 주 1회씩 12주간 투약한다. 이후 유지기(Maintenance period)에서 저용량 340mg을 주 1회 또는 2주에 1회씩 12주 동안 투약, 치료 유지 효과를 측정한다. 

이번 임상의 주 평가변수는 중증근무력증 환자가 느끼는 증상 개선 효과를 평가하는 ‘일상생활 수행능력(MG-ADL)’이다. 특히 이번 임상은 질병의 주기에 맞춰 투여량 및 투약주기를 탄력적으로 조정한 것이 특징이다. 한올바이오파마는 환자들이 쇼크 등 증상 악화 시에만 치료제를 투약하는 것이 아닌, 호전된 상태를 유지하는 것을 선호한다는 점에 착안해 임상 프로토콜을 설계했다.
특히 한올바이오파마가 하버 바이오메드에 기술이전을 통해 진행된 중국 임상 3상에서는 긍정적인 톱라인 결과가 나왔다. 해당 임상은 중증근무력증 환자 132명을 대상으로 진행됐다. 

환자들을 두 그룹으로 무작위 배정돼 피하주사 바토클리맙 680mg 또는 위약을 주 1회, 6주간 투약받았고 이후 4주간의 관찰기간을 거쳤다. 임상 결과, 바토클리맙은 1차 평가변수에서 위약 대비 통계적으로 유의했고, 함께 측정된 주요 2차 평가변수들도 달성됐다.

또한 이뮤노반트가 진행한 지난 임상 2상에서도 중증근무력증에 대한 개선이 통계적 유의성이 있는 것으로 나타났다. 임상 2상은 중증근무력증 환자 15명을 대상으로 각각 5명씩 바토클리맙 340mg군, 680mg군, 위약군으로 나눠 바토클리맙을 주 1회씩 6주간 투여했다.

시험 결과, MG-ADL은 평균 3.8점 개선됐고, QMG는 평균 3.9점, MGC는 평균 8점 개선됐다. 이 결과는 모두 위약군 대비 통계적으로 유의한 것으로 나타나, 바토클리맙의 유효성이 입증됐다. 특히 MG-ADL이 2점 이상 개선된 환자 비율은 투약군에서 60%로 나타나, 위약군 20% 대비 3배 이상 높았다.
또한 바토클리맙 340mg군과 680mg군에서 투여 후 42일 기준, IgG 항체가 기준선 대비 평균 59% 및 76% IgG 항체가를 감소시켰다.

임상 2상에서 안전성은 투여 후 중대한 이상사례와 참여자 중도탈락은 단 한 건도 발생하지 않았다. 이는 지난 임상 1상에서 확인된 결과와 같은 것으로 바토클리맙의 우수한 안전성을 나타낸다.

 

·HL036(Tanfanercept)

탄파너셉트(Tanfanercept)는 안과 영역에서 염증을 유발하는 종양괴사인자(TNFα, Tumour Necrosis Factor alpha)를 억제하는 새로운 접근방식을 가진 신약후보물질이다. 탄파너셉트는 국제일반명으로 WHO에 등재됐다. 

한올바이오파마는 탄파너셉트의 국소부위 염증 감소 및 염증성 질환 개선 효과를 활용해 안구건조증 치료제로 개발 중이다. 특히 탄파너셉트는 아직 근본적인 치료제가 없는 안구건조증 질환의 미충족 의료수요(Unmet medical need)를 충족시킬 수 있는 치료제로 각광받고 있다.

TNFα는 체내에서 염증을 유발하는 사이토카인으로 알려져 있으며, 종양괴사인자 수용체인 TNFR1과 상호작용해 체내의 염증반응을 조절하는 역할을 한다. 탄파너셉트는 한올바이오파마의 자체 단백질 개량 기술인 '레지스테인(Resistein, 아미노산 치환기술)'을 활용해 제작됐고, 탄파너셉트는 TNFR1에 강력하게 결합해 TNFα의 염증을 억제할 수 있는 특징을 가지고 있다.

한올바이오파마는 탄파너셉트를 안구건조증을 적응증으로 미국 임상 3상을 대웅제약과 공동으로 진행했다. 탄파너셉트의 미국 임상 3상은 지난 2021년 말 첫 환자 투약이 개시돼, 19일 해당 임상의 결과를 공시했다. 이번 임상(VELOS-3)은 지난 미국 임상 3상(VELOS-2)에서 확인된 ‘각막중앙부위 손상(CCSS, Central Corneal Staining Score)’과 ‘안구건조감(EDS)’의 개선 효과를 재입증하는 것을 목표로 했다. 중증의 안구건조증 환자 300명을 대상으로 미국 내 9개 안과병원에서 진행됐다.

이번 임상 3상(VELOS-3) 결과, 탄파너셉트는 1차 평가지표인 CCSS와 EDS를 충족하지 못한 것으로 나타났다. 그러나 2차 평가지표 중 하나인 눈물 분비량 측정 셔머테스트(Schirmer test)에서는 위약 대비 통계적으로 유의한 개선 효과(p<0.001)가 입증됐다. 특히 10mm 이상 개선을 보인 환자 반응률은 탄파너셉트군 15%, 위약군 4%로 통계적으로 유의한 차이가 확인됐다.(p<0.001)

한올바이오파마는 1차 평가지표를 충족하지 못했으나, 2차 평가지표에서 긍정적인 결과가 도출됨에 따라, 심층적인 결과 분석을 통해 다음 개발 전략을 올해 확정할 계획이다. 아울러 고농도 탄파너셉트와 추가 적응증에 대한 개발도 검토 중이라는 게 회사측 입장이다. 또 탄파너셉트는 중국 하버바이오메드(HBM)에 기술이전됨에 따라 중국에서도 임상 3상이 진행 중이다. 탄파너셉트의 향후 개발 결과를 더 지켜봐야 할 것으로 보인다.


한편 탄파너셉트는 지난 임상 3상(VELOS-2)에서 각막 손상에 대한 유효성이 확인됐다. 한올바이오파마는 탄파너셉트가 시험군에서 투약 개시일 대비 중앙부(CCSS)와 각 부위 합산(TCSS, Total Corneal Staining Score)에서 대조군 대비 통계적으로 유의하게 각만 손상이 개선된 것을 확인했다.

탄파너셉트의 임상 3상(VELOS-2)은 지난 2019년 3월 10일 첫 투약이 시작됐다. 이 시험은 안구건조증 환자 630명을 대상으로 무작위로 두 그룹으로 나눠, 한 그룹에게는 탄파너셉트 0.25% 점안액을 1일 2회, 8주 동안 점안하고 나머지 그룹에게는 위약을 점안해, 탄파너셉트의 효능과 안전성을 비교 평가하는 방식으로 진행됐다. 

시험 결과, 탄파너셉트는 안구건조증의 징후와 증상 모두를 개선했고, 우수한 안전성과 점안시 불편함도 없는 것으로 나타났다. 

먼저 ICSS(Inferior Corneal Stainig Score) 개선에서는 탄파너셉트군과 대조군 간에 유의한 차이가 없었으나, ODS(Ocular Discomfort Score) 개선에서는 탄파너셉트군이 2주와 4주에서 유의한 개선을 보였다. 또한 탄파너셉트군은 8주 후 CCSS와 TCSS에서 유의한 개선이 입증됐다. 

특히 CCSS의 개선은 빠르면 1주부터 8주까지 관찰됐고, 베이스라인에서 더 심각한 환자의 하위 그룹에서 8주차에 더 높은 치료 효능이 확인됐다. 아울러 탄파너셉트군은 1차 방문 1개월 이내에 인공눈물을 사용한 환자에서 8주째 EDS를 크게 개선시켰다.

탄파너셉트의 임상 3상(VELOS-2)에서 안전성은 지난 임상시험 결과가 동일하게 우수한 안전성 및 내약성이 확인됐다. 이 연구는 임상 2상(VELOS-1)과 일치하는 결과로, 탄파너셉트 0.25%와 위약 점안액 그룹 간에 TEAE(Treatment-Emergent Adverse Event)이 유사한 수준으로 발생했다. 특히 투약 후 중대한 이상사례는 경미한 수준이었고 두 그룹 간 차이는 없었다.


한편 임상 3상(VELOS-2) 결과는 'VELOS-2, a Phase 3 Trial of Tanfanercept Ophthalmic Solution, a Novel TNF-α Inhibitor, in patients with Dry Eye Disease(안구건조증 환자 대상 신규 TNF-α 저해제 탄파너셉트의 임상 3상 시험)'란 제목으로 지난 2020년 11월 미국안과학회(AAO)에서 포스터 발표됐다. 특히 이 포스터는 ‘Best Poster’로 선정됐다.

·HL161ANS

HL161ANS는 자가 피하투여가 가능하면서도 동물실험에서 콜레스테롤 상승이 관찰되지 않은 FcRn 항체다. 이뮤노반트는 HL161ANS를 그레이브스병을 비롯한 류마티스, 혈액 질환 등 IgG 감소를 최대치로 유지해야 하는 질환 영역(Rheumatology & Hematology)에서 개발할 예정이다. 바토클리맙은 기존 상용화 계획에 맞춰 빠르게 개발을 진행하며, 양 사는 두 종류의 FcRn 계열 치료제로 신약 경쟁력을 확대해 나갈 계획이다.

HL161ANS는 올해 임상진입 예정이며 한올바이오파마는 올해 하반기에 초기 데이터(Initial results)를 도출하는 것을 목표로 하고 있다.

 

향후 사업 계획 및 예상 성과

 

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