[ADC 특집 인터뷰] 앱티스㊦ "클라우딘18.2 타깃 'AT-211' 최초 위암 ADC 목표"
AT-211, 올해 GLP 독성시험 마무리 후 내년 상반기 임상시험 진입 계획
입력 2023.04.27 06:00 수정 2023.12.20 14:55
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1세대 세포독성항암제(화학항암제)로 시작해, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제까지 항암제는 발전을 거듭하며 암 환자에게 새로운 삶과 희망을 주고 있다. 이제는 더 정확하고 정밀한 항암제 ADC가 3세대를 넘어 새로운 시대를 준비하고 있다. ADC 시장은 2026년까지 17조원에 이를 것으로 전망되며, 글로벌 빅파마와 국내 굴지 대기업은 이미 ADC 개발에 매진하고 있다. 우수한 ADC 기술을 기반으로 국내를 넘어 글로벌 시장을 선도할 유망 기업을 시리즈로 만나본다. <편집자 주>

 

“클라우딘18.2 항원 발현 In vitro 세포 생존력 시험에서 AT-211(Ab-BG-MMAE, DAR2)은 대조군(졸베툭시맙-MMAE, DAR 4.6) 대비 항종양 효능이 최대 100배 이상 강력한 것으로 나타났다. 경쟁약물 중 1조원 이상의 라이선싱 딜이 이뤄진 만큼, 앱티스도 긍정적인 딜을 기대하고 있다.”

앱티스 정상전 대표는 주력 ADC 파이프라인 AT-211의 연구개발이 순항 중이라며, 기술거래의 기대감을 표했다.

약업닷컴(약업신문)은 최근 경기 수원시 성균관대학교 자연과학캠퍼스에서 정 대표(약학대학 학과장)를 만나 앱티스의 링커 기술과 개발 중인 신약후보 파이프라인 연구 결과, 향후 사업 계획에 대해 들었다.

 

 

AT-211(Claudin18.2 타깃 ADC) 위암 적응증 개발 이유는.

클라우딘18.2는 위 점막 상피 세포에서 발현된다. 위 조직은 본래 BBB급으로 단단한 구조로 이뤄져 있어, 클라우딘18.2는 외부로 노출되지 않는다. 그러나 종양화가 진행되면 배열된 조직이 분열되면서 클라우딘18.2가 노출되고 이를 ADC로 타깃팅 할 수 있다.

현재 전이성 위암은 미충족 의료수요가 매우 큰 상황이므로 클라우딘18.2 타깃의 위암 ADC 치료제를 우선 개발할 계획이다. 실제 유방암 및 폐암은 표적항암제와 저분자항암제가 다수 존재하지만, 위암은 표적 항암제가 전무하다. 

허셉틴(Herceptin)에 기반한 엔허투(Enhertu)와 캐사일라를 위암에 사용할 수 있지만, 이 또한 위암 환자 20%만이 HER2 양성이고 약 80%는 HER2가 발현돼 있지 않아 이 계열의 치료제로는 한계가 있다.

반면 클라우딘18.2는 위암 환자 약 77%에서 발현되고 있어 이를 이용한 위암 항암제가 개발되고 있다. 실제 아스텔라스의 졸베툭시맙(Zolbetuximab)이 임상 3상까지 진행됐는데, 임상 3상에서 좋은 결과가 나와 신약 가능성이 높게 평가되고 있다. 그러나 졸베툭시맙 단일 약물로는 효과가 작기 때문에 화학항암제와 병용투여를 했다. 이에 따라 졸베툭시맙 보다 더 항암 활성이 크고, 강한 항종양을 나타내는 형태의 항암제를 개발한다면 최종 성공 확률을 끌어올릴 수 있다.

현재 경쟁사의 클라우딘18.2 타깃 ADC는 임상 1상 초기 단계로 앱티스의 개발속도와 차이가 크지 않다. 앱티스의 우수한 약리 활성과 상대적으로 낮은 독성을 가진 ADC가 충분히 경쟁력이 있을 것으로 본다.

항체 '라이선스 인'에 대한 전략은.

앱티스는 지난해 1월 중국에 있는 진스크립트 프로바이오(GenScript ProBio)로부터 우수한 항체를 라이선스 인했다. 앱티스는 암세포에 대한 내재화(Internalization) 효율성, 생산량, CMC 모든 것을 검토했을 때 우수한 항체인 것을 검증하고 최종적으로 라이선스인을 결정했다. 이를 통해 진스크립트 프로바이오의 Claudin18.2 항체를 ADC로 개발 및 상업화할 수 있는 글로벌 독점권을 확보했다. 기술이전 금액과 세부사항은 양사 합의에 따라 비공개다.

진스크립트 프로바이오는 진스크립트 바이오테크 그룹의 CDMO 서비스를 제공하는 자회사다. 항체의약품, 유전자 및 세포치료제 등 바이오의약품에서 높은 기술력을 보유했다. 특히 진스크립트 프로바이오는 ADC로 개발 가능한 항체의약품 발굴 플랫폼을 보유하고 있어, 다수의 First in class 및 Best in class 신약후보물질을 개발하고 있다.

앱티스는 클라우딘18.2 항체에 앱클릭 링커 기술을 접목, ADC 개발을 진행 중이며 경쟁약물 대비 치료계수(TI)를 높이는 것을 가장 첫 번째 목표로 연구개발 중이다.

AT-211 비임상시험 결과는.

먼저 주목할만한 부분은 클라우딘18.2 항원을 발현하는 위암과 췌장암 세포를 대상으로 진행된 In vitro 세포 생존력 시험에서 AT-211(Ab-BG-MMAE, DAR2)은 대조군(졸베툭시맙-MMAE, DAR 4.6) 대비 항종양 효능이 20~100배 이상 강력한 것으로 나타났다.

특히 대조군의 MMAE(Monomethyl auristatin E)는 마커가 없는 암세포에서 활성을 나타내는 특성이 있다. 반면 AT-211은 안정적인 링커 특성에 따라 마커가 없는 암세포에는 세포독성을 나타내지 않는다. 이러한 두 군의 특성 차이에도 불구하고 AT-211의 항종양 효능이 더 강하게 나타난 것은 매우 이례적인 것으로 볼 수 있다.

동물실험에선 AT-211을 한번 투여했을 때, 종양조직의 크기가 대폭 감소했고, 2 mpk/Once 이상에서는 종양조직이 확실하게 사라졌다. 또한 AT-211을 주 2회 1mpk로 투여한 결과에서도 종양조직의 큰 감소가 관찰됐다. 반면 대조군 졸베툭시맙 ADC는 똑같이 2mpk 단회 투여했을 때, 약물이 항체당 4.6개 붙어있었지만 커다란 효과가 나타나지 않았다.

이 결과를 바탕으로 Non-GLP 원숭이 독성시험을 진행한 결과, AT-211을 2회 투여했을 때 MTD는 10mpk, MED는 1~1.5mpk, 치료계수(TI)는 26~40 정도로 확인됐다. 이는 AT-211이 동일한 페이로드를 사용한 경쟁약물에 비해 월등한 약효를 가지며, 비교적 독성이 낮은 특성을 가졌다는 것을 의미한다.

특히 대부분 경쟁약물들은 1조원 이상의 라이선싱 계약이 이뤄졌다. 이에 앱티스에서도 긍정적인 계약을 기대하고 있다. 현재까지 치료계수를 발표한 유일한 약물은 미국 임상 1상에 진입한 소티오(Sotio Biotech)의 후보물질이다. 이 후보물질은 HMSTD 0.6mpk, MED 0.2mpk, 치료계수 12.5 수준으로 앱티스의 AT-211이 더 우수한 것으로 나타났다.

ADC는 생산이 어렵다고 들었다. 이에 대한 진행 현황은.

CMC(Chemical Manufacturing Control)는 순조롭게 진행되고 있다. GMP 생산하고 1년 반 만에 모든 공정이 끝날 만큼 전례 없는 ADC 개발속도를 보이고 있다. 현재 Non-GMP ADC 프로토타입이 300g 스케일로 완성됐으며, GMP 수준에서도 CMC가 마무리 단계에 접어들었다. 

오는 10월쯤에는 GMP 기반 제품 약 400g이 생산될 예정이다. Non-GMP 제품은 GLP 원숭이 독성시험에 사용되고 GMP 제품은 임상 1상용 IP(임상시험용의약품)로 사용할 계획이다.

투자유치 현황 및 향후 사업 계획은.

앱티스는 2018년 시리즈A 프리밸류 50억원 투자유치를 시작으로 2021년 시리즈B에서 150억원 투자유치에 성공했다. 현재 진행 중인 시리즈B 브릿지에선 150억원 펀딩 중 45억원을 유치하며 앱티스의 우수한 기술력을 지속해서 증명해 가고 있다.

다만 앱티스 연구개발 결과가 글로벌 수준의 매우 우수한 결과임에도 전 세계적인 경기 침체로 인해 투자가 원활히 이뤄지지 않고 있어 안타깝다.

앱티스는 이번 투자유치를 통해 ADC 파이프라인을 임상시험에 진입시키는 것이 목표다. 이를 통해 국내외 제약바이오 기업과 공동개발 및 기술이전까지 이어갈 것이다.

앱티스는 지난해 11월 글로벌 CDMO 기업 론자(Lonza)와 기술협력 계약을 체결했다. 조만간 론자에서 앱클릭 기술을 이용해 ADC 위탁생산을 진행할 것으로 기대하고 있다. 이 경우 론자에 위탁을 의뢰하는 기업은 우리에게 앱클릭에 대한 기술 실시권 라이선스 아웃을 받아야 한다. 또한 다국적 제약사와 해당 기업이 보유한 항체 및 약물과 앱티스의 앱클릭 링커를 이용한 ADC 개발도 협의하고 있다.

앱티스는 론자를 통한 기술이전 또는 다국적 제약사와의 기술이전, 앱티스 ADC 파이프라인 기술이전 등, 다양한 방법을 통해 기술이전 성과를 달성, 코스닥 상장에도 신속하게 도전할 계획이다. 2025년을 전후로 상장을 계획하고 있다.

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