바이오오케스트라가 독자적으로 개발 중인 miRNA-485-3p 물질을 표적으로 하는 퇴행성 뇌 질환 신약물질은 효능 측면에서 독보적 성과를 보이고 있다. miRNA-485-3p는 알츠하이머 환자 뇌조직에서 높게 발현되는 물질로, 알츠하이머를 유발하는 다양한 요인 중 하나라는 연구결과가 지속해서 밝혀지고 있다.

바이오오케스트라는 miRNA-485-3p의 과발현을 저해시키기 위해 해당 분자에 상보적으로 결합하는 ASO(Anti-Sense Oligonucleotide, anti-microRNA-485-3P) 를 치료물질로 개발해, miRNA-485-3p 발현량을 낮추는 근본적인 치료제를 개발하고 있다.

특히 바이오오케스트라는 ASO와 같은 유전자 치료물질들이 BBB(혈액 뇌 장벽)를 효율적으로 통과해 뇌세포 안까지 안정적으로 전달될 수 있는 약물전달체 BDDS 기술도 자체적으로 독자 개발하는 데 성공했다.

ASO 치료물질과 BDDS가 결합된 알츠하이머 치료제 BMD-001은 전임상 독성시험이 마무리되면 미국에서 임상 1상이 진행될 예정이다. 또한 BMD-001은 miR-485-3p 과발현과 관련된 질환에 적용할 수 있어, 알츠하이머병, 루게릭병, 파킨슨병 등 퇴행성 신경계 질환으로 적응증을 확대해 연구가 진행되고 있다.

현재 글로벌 빅파마들이 퇴행성 뇌 질환 치료제 개발에 지속적인 관심을 보이며, 공동개발, Licensing In (L/I), M&A와 같은 투자를 진행함에 따라 바이오오케스트라의 약물전달시스템과 신약 후보 파이프라인은 더욱 주목받고 있다.
 

'파이이프라인 및 플랫폼 소개'
 

-플랫폼
BDDS™(BIORCHESTRA Drug Delivery System)
 

뇌 질환 치료제 개발에는 약물이 BBB(Blood Brain Barrier, 뇌혈관 장벽)을 투과해 표적 부위까지 잘 전달되는 것이 약효 측면에서 매우 결정적이다. 특히 핵산 약물의 경우는 혈액에서 치료물질이 불안정하기에 혈중 안정성을 확보할 수 있는 전달 system의 존재는 개발의 성공에 중요한 요인으로 작용한다. 바이오오케스트라는 이 두 가지 난제를 극복할 수 있는 PEG 기반 약물전달시스템 ‘BDDS’ 개발로 약물의 효과성을 대폭 향상시켰다.
 

BDDS는 PEG 기반의 분자 약물전달체로 음이온성 RNA와 이온결합을 통해 안정적인 고분자 나노 입자를 형성한다. 또한 BBB 투과 및 뇌세포 선택성을 높이기 위해 뇌세포에 다량 발현돼 있는 수용체 LAT1을 표적 하는 아미노산 분자가 결합돼 있어 BBB를 효과적으로 투과할 수 있다.

이처럼 유효물질 ASO가 내재된 전달체는 LAT1 Receptor-mediated  transcytosis를 통해 BBB를 효과적으로 투과할 수 있다. 이후 전달체는 신경세포(Neuron), 성상세포(Astrocytes), 미세아교세포(Microglia)의 세포막에 발현된 LAT1을 통해 세포질로 Receptor-mediated Endocytosis(내포작용)되고, 내부의 유효물질이 세포질로 방출되며, 목표하는 RNA를 분해하게 된다.

바이오오케스트라의 BDDS Platform은 ASO뿐만 아니라 mRNA, siRNA 등 다양한 modality에도 적응 가능한 구조로, 활용에 대한 확장성이 매우 높은 기술로 평가되고 있다. 현재 다수의 글로벌 제약사로부터 공동연구 제안을 받아 공동연구를 수행하고 있다.

-주력 파이프라인
BMD-001 (anti-miRNA-485-3p ASO + BDDS)
 

BMD-001은 알츠하이머병의 병리적인 원인인 Amyloid-β와 Tau 단백질의 발현에 영향을 주는 miRNA-485-3p의 염기서열에 상보적으로 결합하는 ASO를 BDDS 전달체에 탑재해, 뇌로 약물전달 효율을 크게 개선한 퇴행성 뇌 질환 치료제다.

BMD-001은 알츠하이머 질병의 병리단백질인 Amyloid-β와 Tau와 신경염증을 감소시키고 신경 가소성 및 인지기능을 회복시키는 등 복합적인 효능을 나타내는 것으로 확인됐다. 이는 증상 완화를 넘어 질병의 진행 및 치료가 가능한 약물로의 잠재성을 확인한 것으로 근본적인 치료제로서 부상하고 있다. 

BMD-001은 현재 동물모델을 대상으로 전임상 실험을 진행 중이며, 전임상이 마무리되면 미국에서 글로벌 임상시험을 진행할 예정이다.
 

'바이오오케스트라 경쟁력'

-BMD-001의 경쟁력

알츠하이머 병을 치료하기 위한 기존의 전통 치료제는 amyloid β 또는 Tau등의 병리단백질 하나만을 제거하는 기전(MoA)이 대부분이다. 병리단백질 제거는 질병진행을 지연시킬 수 있지만, disease modifying therapy(근원적인 치료제)가 되기는 어렵다. 

BMD-001은 신경세포(Neuron)의 보호효과 뿐만 아니라 뇌 면역세포(Astrocyte, Microglia), 등의 기능을 정상화 함으로서, 뇌의 면역세포가 병리단백질(amyloid β 또는 Tau)을 제거하고 염증유발물질(Pro-inflammatory cytokine)을 억제하며, mitochondria biogenesis를 통해 신경세포의 축삭돌기를 정상화 시켜 인지기능을 회복시킬 수  있는 것이 확인됐다. 

기존의 치료제가 병리단백질 제거로 인한 질병의 증상완화 효과를 보인다면, BMD-001은 뇌세포 기능의 정상화를 통한 근원적 질병 치료효과를 나타낼 수 있다.

-BDDS^TM의 경쟁력

바이오오케스트라의 BDDS Platform기술은 RNA서열의 개수가 18~25nt의 ASO뿐만 아니라, 4,000nt에 이르는 긴 서열의 mRNA까지 탑재할 수 있는 특성을 갖는다. 

약물을 전달하고자 하는 표적기관(Target organ)의 특성에 따라 ligand를 다르게 구성함으로써 다양한 질환이나 조직에 적용할 수 있다. 또 IT나 ICV 대비 정맥주사로 약물을 전달할 수 있다는 점에서 확장성 및 환자 편의성이 우수한 장점이 있다. 

특히 BBB는 인간의 여러 기관 중 약물 투과가 가장 어려운  곳으로 알려져 있다. BDDS는 BBB투과율 및 뇌로의 약물 전달 효율이 매우 우수하고, 상대적으로 적은 양의 약물 투여로 치료효과를 기대할 수 있다. 이에 따라 독성의 위험도를 낮추고  부작용을 줄일 수 있을 것으로 평가되고 있다.

또한 뇌로의 높은 약물전달효율은 퇴행성 뇌질환에 대한 적용뿐만 아니라 뇌와 관련된 많은 질환을 대상으로 치료제 개발이 가능하다는 점에서 확장성을 기대할 수 있다. 
 

알츠하이머병의 진행과정을 살펴보면, MCI(mild cognition impairment)단계 약 20년전부터 amyloid β 병리 단백질이 뇌에 축적되기 시작한다. 건강한 사람의 경우 amyloid β를 지속적으로 분해하는 기능을 가지고 있지만, 그렇지 못한 경우엔 amyloid β가 지속적으로 뇌에 축적된다. 이에 따라 신경세포 등에 염증이 발생하게 되고, 이로 인해 신경세포에서는 Tau병리 단백질이 축적되고 이는 염증을 가속화 하게 된다.

결국 뇌의 물리적 크기가 감소(Brain Structure Atrophy)하고 나서야 환자는 기억력이 감소한 것을 느낄 수 있는 MCI(mild cognition impairment)단계가 된다.

그러나 MCI단계에서는 이미 amyloid β 또는 Tau등의 병리단백질이 모두 축적이 돼 있으며, 동시에 이로 인한 염증반응이 시작된 상태다. MCI단계에서는 amyloid β 또는 Tau만 제거한다고 해도 이미 세포의 정상적 면역기능은 훼손돼 있기 때문에 병리단백질 제거만으로는 근원적인 치료가 어렵다. 다만 초기 단계에서는 amyloid β를 제거함으로 인해 병의 진행경과를 지연시키는 효과를 얻을 수는 있다.

이에 따라 바이오케스트라의 BMD-001와 BDDS 플랫폼은 뇌세포 기능의 정상화를 유도한다는 점에서 근원적 질병 치료제로서 가치가 있다.