△배요한 임상개발본부장.(사진=강스템바이오텍)

최근 바이오신약 중 단연 화두는 근본적 치료를 가능하게 하는 줄기세포치료제다. 첨단재생바이오법이 지난 2020년 8월 시행되면서 줄기세포치료제 분야는 날개를 달았다. 몇 년 전만 하더라도 줄기세포치료제는 과거 대형 논문 조작 사건(세계 최초 사람 난자 유래 환자 맞춤형 체세포 복제 배아줄기세포, 2005년)으로 침체기였다. 그러나 20년 가까이 되는 시간 동안 과학기술이 발달하면서, 줄기세포치료제 가치가 입증되는 연구결과들이 발표됐고, 이 분야의 산업 성장이 급물살을 탔다.

글로벌 시장조사 업체 모도 인텔리전스(Mordor Intelligence)는 글로벌 줄기세포치료제 시장이 지난 2019년 137.8억 달러(약 4조5,000억 원)에서 연평균 10.2%씩 성장해, 2025년에는 239.6억 달러(28조9,000억 원) 규모에 이를 것으로 전망했다. 또한 미국 글로벌 시장조사 업체 잉크우드 리서치(InkWood Research)는 한국 줄기세포치료제 시장이 2025년까지 연평균 26.67%씩 성장해, 11조 6000억 원 규모에 이를 것이라고 분석했다.

특히 최근 줄기세포치료제가 주목받는 이유는 근본적인 치료 효과를 내는 치료제들이 상용화되며 자리 잡아가고 있기 때문이다. 국내는 이미 여러 적응증으로 줄기세포치료제가 사용되며 상업적 가치가 증명됐고, 최근 미국 FDA도 환자에게 치료할 기회를 제공하는 것을 최우선으로 유연한 검토를 강조함에 따라, 엄격했던 줄기세포치료제 분야에도 승인 가능성이 높아지고 있다.

강스템바이오텍은 독자적인 줄기세포치료제 개발 기술을 기반으로 아토피치료제(FURESTEM-AD Inj.), 골관절염치료제(FURESTEM-OA Inj.) 파이프라인을 구축해 연구개발 중이다. 줄기세포치료제는 살아있는 세포를 기반으로 하므로 관련 기술력이 부족하면 개발 자체가 불가능한 분야다. 강스템바이오텍은 초기 연구단계를 지나 아토피치료제 임상 3상과 골관절염치료제 임상 1/2a상을 진행 하고 있다. 이번 식품의약품안전처 임상 1상 승인이 주목받는 이유다.

강스템바이오텍은 이번엔 골관절염 분야를 타깃했다. 줄기세포치료제 강점에 줄기세포가 더 효과적으로 작용할 수 있도록 하는 독자적인 융복합제제를 세계 최초로 개발한 것이다. 강스템바이오텍은 융복합제제를 통해 유효성을 최대한 끌어올리는 것을 최우선으로 했다고 강조했다.

이에 약업닷컴(약업신문)은 서울 강남 강스템바이오텍 본사에서 배요환 임상개발본부장을 만나, 퓨어스템-오에이 키트주의 연구 현황과 임상 1상 전략을 전해 들었다.

Q. 퓨어스템-오에이 키트주(FURESTEM-OA-Kit Inj.)소개 부탁드린다.

퓨어스템-오에이 키트주는 제대혈 유래 중간엽줄기세포와 무세포성 연골기질(CAM)을 함께 투여하는 융복합제제로, 세계 최초 골관절염 근본적 치료제(DMOAD)를 목표로 하고 있다. 퓨어스템-오에이 키트주는 수술 없이 무릎 관절강 내 1회 투여하도록 개발해 편의성을 높였다.

퓨어스템-오에이 키트주는 세포가 연골세포로 분화해 연골조직 재생에 직접 기여함으로써 근본적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 실제 동물실험을 통해 그 효과를 입증했다. 사람의 골관절염 유발조건과 유사한 환경으로 골관절염을 유발한 대동물(염소) 모델을 대상으로 퓨어스템-오에이 키트주를 투여한 결과, 골관절염 개선 효과가 관찰됐으며, 특히 안전성과 관련된 부작용은 발견되지 않았다.

Q. 줄기세포치료제+세포외기질 혼합 투여 방식의 기대 효과는.

강스템바이오텍의 줄기세포치료제는 다른 조직 유래 줄기세포 대비 연골분화능이 상대적으로 높은 것이 수많은 연구를 통해 검증됐다. 이러한 연골분화능이 재생 효과로 이어지기 위해선 줄기세포가 주어진 환경 내에서 연골세포로 분화할 수 있거나, 분화에 필요한 조절인자를 분비할 수 있어야 한다. 이는 주입된 줄기세포의 미세환경이 얼마나 잘 조성되는지에 따라 결정된다.

강스템바이오텍에서는 줄기세포의 기능을 극대화하기 위해 오랫동안 미세환경 조절 물질을 스크리닝하는데 매진했고, 줄기세포의 연골재생효능을 극대화시킬 수 있는 ‘연골분화능이 탁월한 줄기세포’와 ‘연골분화 환경을 조성하는 미세환경 조절 물질’ 두 가지로 구성된 퓨어스템-오에이 키트주를 개발하게 된 것이다.

Q. CAM에 대해 더 자세히 설명하자면.
 
CAM(Cartilage Acellular Matrix)은 돼지유래 무세포 연골기질로서 콜라겐 함유 세포외기질(extracellular matrix, ECM)이다. 제대혈 유래 중간엽 줄기세포를 보조하는 조력자로서 골관절염 개선을 더 효과적으로 돕는다.

세포외기질은 조직에서 세포를 제외한 나머지 부분으로, 세포와 세포 사이의 틈을 메워 생체조직 본연의 구조를 유지할 수 있는 환경을 조성해주는 생체고분자의 집합체다. 특히 연골조직의 세포외기질 중 주요 성분인 콜라겐은 연골에서 조직구성과 더불어 세포 성장 및 분화를 위한 미세환경을 조성하는 주요 성분으로 가치가 있다.

콜라겐을 골관절염 부위에 투여하면 콜라겐 섬유가 주변 조직과 유연한 네트워크를 형성해, 손상된 생체조직의 치유과정을 보조하게 되는 것이다. 또한 관절조직의 윤활작용을 보조해 관절조직의 기능도 강화시킨다.

Q. CAM에 대해 데이터에 근거해 말씀 부탁드린다.

토끼 ACLT 모델(전십자인대 절단술로 골관절염을 유발)을 대상으로 연골조직재생을 검증했다. 모델에 시험물질들을 투여하고 연골조직재생을 콜라겐 염색을 통해 확인한 결과, 줄기세포와 CAM을 동시에 투여한 그룹에서 더 뛰어난 연골조직의 재생이 확인됐다.
 

△출처: Jeon et al., Stem Cell Rev Rep. 2020 Jun;16(3):596-611.

또한 안전성을 확인하기 위해 CAM의 BALB/c Nude 마우스를 이용한 관절강 내 단회 투여 후 4주 관찰 독성시험을 진행한 결과, 모든 시험군에서 사망 사례가 없었다. 더 심층적인 안과학적 검사를 비롯해 뇨검사, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 절대장기중량, 상대장기중량, 부검 시에도 조직병리학적 이상변화는 관찰되지 않았다.

결론적으로 CAM은 BALB/c Nude 마우스에 관절강내 단회 투여 후 4주간 관찰한 결과에서 표적장기는 관찰되지 않았고, 무독성량은 암수 모두 6%/head(120μg/head) 또는 그 이상으로 판단돼 우수한 안전성을 보였다.

Q. 대동물모델(염소)에서 유의미한 유효성을 입증했다고 들었다. 데이터를 기반으로 설명 부탁드린다.
  
염소 골관절염모델에서 파행평가(lameness score)와 방사선평가(Radiographic analysis)분석을 통해 치료제 효능을 확인했다.
 

△파행평가 및 방사선 평가 결과.(자료=강스템바이오텍)

투여 후 6개월간의 파행평가 수치화 결과에서는 'OA유발그룹'에 비해 'CAM투여그룹', 'MSCs 투여그룹', '복합투여군'에서 파행수치가 상대적으로 낮은 결과가 확인됐다(A). 또한 투여 후 6개월째 방사선 이미지 결과에서도 OA유발 그룹보다 복합 투여군의 이미지에서 관절 간격 감소 증상을 비롯한 관절염 형상이 전반적으로 완화된 결과가 관찰됐다(B). 

방사선 사진상에서 관절 간격 감소, 골극 형성 및 연골소실등의 이상소견을 나타내는 평가지표인 K&L 스코어링 평가 결과에서는 0, 12, 24주째 OA유발 그룹 대비 세 그룹('CAM투여그룹', 'MSCs 투여그룹', '복합투여군')이 K&L 수치가 상대적으로 낮은 것으로 나타났다. 특히 24주째 복합 투여군은 OA유발 그룹에 비해 K&L 수치가 유의적으로 감소한 것이 확인됐다(C). 

△육안평가 및 조직학 평가 결과.(자료=강스템바이오텍)
 

염소 골관절염모델에서 6개월간 육안평가(Macroscopic evaluation)와 조직학 평가(Histological evaluation) 분석을 바탕으로 치료제 효능을 확인했다.

OA유발로 손상된 대퇴골 연골 표면을 육안으로 관찰한 결과(그래프의 검은 점선)에서는 OA유발 그룹 대비 세 그룹에서 손상된 연골 표면이 더 매끈한 양상을 나타내, 연골 조직 재생이 입증됐다(A).

육안 평가결과를 수치화한 결과(Gross finding score)에서는 OA유발 그룹 대비 세 그룹에서 상대적으로 낮은 수치가 확인됐고, CAM투여군과 복합 투여군은 유의적으로 감소한 것으로 나타났다(B). 특히 조직학 결과를 분석에서는 OA유발 그룹에 비해 세 그룹에서 상대적으로 높은 Safranin O 및 Col2가 염색된 결과가 관찰됐다(C). 아울러 조직학 평가결과를 수치화한 결과(Modified OARSI)에서는 OA유발 그룹 보다 세 그룹에서 상대적으로 낮은 결과가 확인됐다(D).

이러한 비임상 결과로 미루어 봤을 때, 퓨어스템-오에이 키트주는 손상된 연골 조직 재생을 하고, 이를 바탕으로 관절염 증상을 개선할 수 있는 치료제로 가능성이 크다. 특히 이 결과들은 세계 최초 근본적 골관절염 치료제 개발에 확신을 준다. 해당 연구 논문은 조직공학-재생의학 저널 ‘Tissue Engineering and Regenerative Medicine’에 게재됐다.