앱클론의 新'CAR-T 치료제'…킴리아·예스카타와 비교해보니
새로운 항원결정부위에 결합해 기존 제품과 차별성·우월성 확보 예상
`FMC63 CAR-T`에 불응성인 혈액암 모델에서 앱클론 'CAR-T'는 항암 활성 확인
입력 2021.11.02 06:00 수정 2021.11.02 06:02
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앱클론의 독자적 기술로 탄생한 CAR-T 치료제 `AT101`이 기존 킴리아(Kymriah)나 예스카타(Yescarta)와 다른 새로운 항원결정부위에 결합해, 기존 치료제의 효과가 없던 환자에게서도 효과를 보일 수 있을 거라는 연구 결과가 발표됐다.

앱클론 이종서 대표
지난 28일 `바이오플러스-인터펙스 코리아 2021`에서 앱클론 이종서 대표가 CAR-T 치료제의 연구 결과를 발표했다.

이종서 대표는 앱클론의 CAR-T 세포치료제 `AT101(1218 항체)`은 난치성 혈액암을 타깃으로 하고 있으며, T-Cell 표면에는 항체를, 안쪽에는 활성 도메인을 연결한 CAR을 발현토록한, 현재 사용되고 있는 CAR-T 치료제들과 동일한 형태라고 설명했다.

아울러 암의 발병 중 여러 요인이 있지만, B세포 분화 과정 중 암세포가 생성될 수 있다며, “대표적으로 DLBCL(Diffuse Large-B-Cell Lymphoma, 미만성거대B세포림프종), ALL(Acute Lymphoblastic leukemia, 급성 골수성 백혈병), FL(Follicular lymphoma, 소포림프종) 등이 있다"고 말했다.

이어 "현재 이를 치료하기 위한 타깃으로써 CD19 항원, CD20 항원, CD22 항원 등이 타깃되고 있으며, 이중 CD19 항원이 가장 높은 발현 빈도로 알라져, 혈액암에 치료를 위한 중요 타깃으로 여겨지고 있다”고 덧붙였다.

또한 “T세포의 발현되는 CAR-T 분자의 구조는 T세포 표면의 외측과 내측으로 나눠볼 수 있는데, 외측은 타깃물질인 CD19 항원을 인지하는 항체가 위치하게 되고, 항체와 타깃물질이 결합하게 되면, 세포 내에서는 T세포의 신호전달을 활성화시켜서 Cytotoxicity(세포독성) 및 IFN-γ(인터페론 감마) 등의 기작을 통해 암세포를 살상하게 된다”고 CAR-T 치료제의 기전을 설명했다.

앱클론 이종서 대표

특히 “기존 승인받은 CD19 CAR-T 치료제들은 FMC63이라는 동일한 항체를 사용하고 있어, 동일한 CD19를 타깃하며, 같은 Epitope(항원결정부위)에만 적용된다. 그러나 이와 달리 앱클론에서는 독자적 기술로 개발한 `1218`이라는 항체가 적용됐다”고 밝혔다. 

이는 CAR-T 치료제의 최종 상업화 단계에서 높은 유용성과 사업화의 가장 결정적인 지적재산권이며, 약효나 환자군에 있어서 Epitope(항원결정부위)가 다르므로 앞서 제품과 차별성과 우월성을 보일 수 있는 중요한 요소라고 강조했다.

앱클론 발표자료(2)
한편 이종서 대표의 연구결과 발표에 따르면 시험관 내에서 진행된 단백질 결합력 시험(Protein Binding Affinity, ELISA)에서는 `1218`항체 결합력이 `FMC63`항체에 비해 낮은 것처럼 보이지만, 실제 세포결합력 시험(Cell Binding Affinity, FACS)과 생체 내에서 결합력은 동등하거나 `1218`항체가 다소 우위 수준에 있는 것으로 나타났다.

또한 `1218`항체의 CD19 결합구조를 확인하기 위해, `FMC63`항체와 Epitope Binning(결합 부위별 항체 구분)을 한 연구에서는 `1218`항체가 `FMC63`항체와 전혀 간섭받지 않는 새로운 부위에 독립적으로 결합하는 것으로 확인됐다.

이에 추가로 Mutant CD19(돌연변이 항원)을 제작해 `1218`항체의 특정 결합 부위를 확인 해 본 결과, `MC63`항체는 세포 외측에 결합하는 데 반해, `1218`항체는 세포막의 근접한 곳에 결합하는 것으로 나타났다.

다음으로 `1218`항체가 포함된 CAR-T의 시험관 내 활성을 확인하기 위해, CD19이 발현되는 양이 서로 다른 네 종류의 세포에서 세포독성(FACS) 및 인터페론감마 측정(ELISA)을 진행했다.

그 결과 `1218 CAR-T`와 `FMC63 CAR-T`는 동등한 수준의 활성을 나타내는 것으로 나타났고, CD19 발현량이 상대적으로 적은 세포주에서도 `1218 CAR-T`가 충분한 활성을 나타냈다.

앱클론 발표자료(3)
아울러 `1218 CAR-T`와 `FMC63 CAR-T`의 비교 효능평가를 위해 CD19 양성의 암세포주가 이종 이식된 동물모델 Raji Xenograft Model(Lymphoma) 군과 Nalm6 Xenograft Model(Leukemia) 군에서 실험을 진행한 결과, 양쪽의 CAR-T 모두에서 두 군의 암세포가 완전히 사라지는 것이 확인됐다.

이에 더해 High Tumor Burden(고 종양부담, 신체에서 암의 총량) 군과 Low Tumor Burden(저 종양부담) 군에서 `1218 CAR-T`에 대한 항종양 활성 연구를 진행한 결과에서도 두 군 모두에서 암세포가 사라지는 결과를 얻었다.

특히 이종서 대표는 “킴리아나 예스카타와의 불응성 및 재발성 혈액암을 위주로 연구하는 Upenn 의과대학의 Marco ruella 박사 CAR-T 연구팀에서 `1218`과 기존 허가된 치료제들과 비교하기 위해 `FMC63 CAR-T`에서 불응성인 혈액암 모델을 구축하고, 이 모델에 앱클론의 `1218 CAR-T`를 처리했을 때, `FMC63 CAR-T`에서 작용하지 않았던 모델에서도 `1218 CAR-T`는 강력한 항암 활성을 나타내는 것이 확인됐다”라고 앱클론의 CAR-T 치료제의 우수성을 강조했다.

앱클론 발표자료(4)
마지막으로 이종서 대표는 향후 임상시험 계획에 대해, “앱클론은 2020년 4월 임상시험용 의약품을 생산할 수 있는 GMP 적격의 제조시설을 완공했다"고 밝혔다.

이어 "AT101(1218 항체)에 대한 임상시험 1상을 진행하기 위해, 지난 6월 식품의약품안전처에 IND를 신청해 임상시험을 준비하고 있다. 임상시험은 서울아산병원에서 진행될 예정”이라고 전했다.

또한 “전이성 난소암을 적응증으로 한 `AT501`도 현재 임상시험 진입을 위해 연구 중이며, 서울대학교병원, 서울아산병원과 지플러스생명과학, 툴젠, 엔세이지, 에빅스젠 등과 함께 차세대 CAR-T 치료제 개발을 위해 강력한 네트워크 구축 및 연구를 진행 중”이라고 덧붙였다.
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