항암 목표로 의기투합한 종양 백신·세포치료제
종양 항원, 암세포 '아킬레스건'...면역 반응 유도하는 시그널 역할
입력 2021.08.09 08:05
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종양에 대한 면역치료제 연구가 가속화되면서 종양의 예방적 차원과 치료 목적으로 백신 및 세포치료제 개발이 활발하게 이뤄지고 있다.  신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 예방백신들이 세간의 이목을 끌면서 면역항암 분야에서도 메신저리보핵산(mRNA), 데옥시리보핵산(DNA), 수지상세포 등을 이용하는 다양한 개발 시도가 주목 받고 있다.

제약바이오 연구계는 백신 기술의 핵심적인 부분으로 타겟 항원의 선정을 꼽는다.  예로 종양 항원으로 알려진 비정상적인 물질을 면역 체계에서 인지한다는 것은 곧 종양 백신의 성공적인 개발로 귀결될 수 있다는 의미다.  하지만 종양 항원의 다양성으로 인해 기성 또는 규격화된 제품이라는 의미의 'Off-the-Shelf' 백신 개발이 어렵다는 한계점도 있다.  

구체적으로 종양 항원은 무엇인가.  연세대학교 의생명과학부 표경호 연구교수의 최근 생물학연구정보센터(BRIC) 연구동향 기고에 따르면 종양 항원은 정상적인 조직이나 세포에서 발현되지 않은 새로운 형태의 항원을 말한다.  인체 면역에서 T세포가 인지하는 비정상적인 단백질로 T세포 활성에 중요한 영향을 미친다.  그러므로 종양 항원의 발생은 종양의 약점이라고 여겨진다.  면역 반응을 통해 종양을 공격할 수 있는 중요한 시그널이기 때문이다.  

종양 항원은 유전체 변화로 인한 돌연변이에 기인할 수도 있고 후생유전학적 영향에 의해 발생할 수도 있다.  하지만 모든 종양 세포가 종양 항원을 발생하는 건 아니다.  또한 종양 항원이 발생하더라도 종양 세포에서 이를 T세포가 인지하는 시그널로 제시하지 않는 경우도 있다.  종양 면역치료를 어렵게 만드는 예외적인 경우가 존재한다는 의미다.

그럼에도 종양 항원에 대한 의학적 적용 범위는 여전히 유효하다는 견해다.  종양 항원을 세부적으로 보면 종양 연관 항원(TAA)과 종양 특이 항원(TSA)이 있다.  더 나아가 TSA는 돌연변이 여부에 따라 mTSA와 aeTSA로 나눠진다.  mTSA의 m은 '돌연변이(mutated)', aeTSA의 ae는 '비정상적 발현(aberrantly expressed)'을 의미한다.  

TAA의 경우 종양 세포뿐만 아니라 정상 세포에서도 발현되면서 자가면역반응이라는 가능성이 존재한다.  예로 TAA를 강하게 인지하는 T세포가 체내에 높은 비율로 존재한다면 정상 세포를 공격하는 자가면역반응에 노출될 수가 있다.  따라서 TAA는 자가 항원 가능성이 높기에 TAA 기반 기술은 이를 극복해야 할 필요가 있다.  TAA의 종양간 공통발현정도는 중간에서 높음 수준이다.  

TSA는 종양 특이성으로 인해 자가면역반응 위험도가 상대적으로 낮지만 환자들이 서로 공통적인 돌연변이를 가질 수 있는 가능성도 낮은 편이다.  TSA의 하위 분류인 mTSA는 돌연변이에 의한 항원이기에 종양간 공통발현정도가 매우 낮다.  aeTSA는 정상 세포에서 발현되지 않는 종양 특이적인 주조직적합성복합체(MHC) 연관 펩타이드다.  암 환자에서 종양간 공통발현정도는 mTSA에 비해 높은 편이다.





종양 항원을 이용한 백신 개발에서는 종양 항원의 인식과 공격을 맡는 T세포 생산이 가능한 수지상세포가 중요한 역할을 맡는다.  그러므로 수지상세포에 종양 항원을 전달할 수 있는 다양한 기술들이 적용되고 있다.  여기에 단백질 펩타이드, 바이러스 벡터, mRNA, 리포좀 등 다양한 기반 기술이 포함된다.

이 중 mRNA 백신이 가진 특징으로 △높은 효능 △빠른 개발능력 △저비용 제조 △안정성이 꼽힌다.  최근 들어 생체 내 투여를 위한 전달체 기술의 향상으로 기존의 단점을 보완하고 있다.  예로 mRNA 안정성 향상을 위한 프로타민(protamine), 양이온 나노이멀전, 덴드리머(dendrimer) 나노파티클, 리포좀, 폴리머, 폴리사카라이드, 폴리에틸린글리콜(PEG) 나노파티클 기술 등이 있다.  

아울러 수지상세포를 이용하는 세포치료제 개발도 함께 이뤄지고 있다.  세포치료제는 살아있는 세포가 치료제가 되어야 하므로 세포 상태가 매우 중요하다.  약물로 적용되는 세포의 효과를 검증하는 방법도 개선되야 한다.  현재 자가면역세포를 이용하는 수지상세포 세포치료제는 임상적 반응을 높이기 위해 세포 배양조건, 사이토카인 칵테일 유전자를 이용하는 리프로그래밍, 수지상세포 성숙 최적화, 백신 설계 기술 등이 적용되고 있다.  

백신 면역치료에 대한 한계점으로 표 교수는 "MHC 분자(종양 항원)가 발현되지 않는 종양은 T세포 공격을 받지 않는다"며 "종양 세포의 '아킬레스건'이라고 할 수 있는 MHC 분자를 조절하는 종양세포의 경우 T세포에 의한 효과적인 치료가 어렵다"고 전했다.  덧붙여 종양 세포가 면역원성을 최소화하는 HLA-LOH(조직적합성항원-이형상실)가 있는 종양에 대해서는 면역관문억제제(ICI)나 종양 특이 항원(TSA)을 제시하는 백신에도 효과가 없어 새로운 형태의 치료가 개발되어야 한다고 언급했다.

암 환자마다 큰 차이를 보이는 종양 항원 모두를 타겟하는 백신 개발의 어려움이 존재한다고 전한 표 교수는 "하지만 mRNA 백신 개발속도 등을 고려해볼 때 개인 맞춤형 백신의 개발을 기대할 만하다"며 "(종양) 항원을 예측하는 알고리즘 그리고 항원을 검증할 수 있는 플랫폼 등은 지속적으로 개발될 것"으로 전망했다.

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