인공지능 신약개발, 후보물질 검증 넘어 임상까지 확장
"시스템 생물학, 신규 타겟 및 최적 타겟 조합 발굴도 가능"
입력 2021.06.07 16:32 수정 2021.06.07 16:40
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영국 인공지능(AI) 신약개발 회사인 엑센시아(Exscientia)가 사상 처음으로 인공지능을 활용해 설계한 면역항암제 신약이 임상 1상에 진입한다는 소식을 지난 4월 미국암학회(AACR)에서 발표하면서 큰 관심과 주목을 받았다.  진행성 고형암 성인 환자를 대상으로 개발된 A2a 수용체 길항제 신약 후보물질은 엑센시아의 차세대 3D 인공지능 플랫폼을 사용해 설계된 것으로 알려졌다. 

경쟁 약물 대비 타겟 수용체에 대한 높은 선택성과 부작용 발현 감소 등으로 베스트-인-클래스 신약이 될 수 있는 잠재적 가능성이 높다고 회사는 설명했다.  이렇듯 신약개발 여정의 초기라 여겨지는 신규 약물 탐색과 전임상 단계 검증을 넘어 환자를 대상으로 진행하는 임상 단계까지 인공지능 활용도가 점진적으로 확장하는 추세다.

최근 재미한인제약인협회(KASBP)가 주최한 '2021 봄 e심포지움'에서 연사로 나선 넷타겟 최고개발책임자(CDO) 신재홍 박사는 전 세계적으로 인공지능 신약개발 스타트업이 230여개가 넘고 이들이 보유하고 있는 신약 파이프라인이 116개로 파악된다 언급했다.  이처럼 인공지능 스타트업은 지속적으로 늘어나는 추세고 이들이 보유한 신약 파이프라인 규모 또한 증가하고 있다.

신 박사에 따르면 저분자화합물을 포함하는 화학적 영역에서는 1990년대부터 기계학습(ML)을 통해 약물 적합성(ADMET)을 예측하는 인공지능 모델이 등장, 지속적으로 활용되고 있다.  이어 리간드의 결합 강도를 가늠하는 결합 친화도(binding affinity) 분야에서는 도킹 시뮬레이션 등의 전통적 방식을 넘어 그래프 신경망 및 컨볼루션 신경망 등이 예측에 활용되고 있다.  

그 다음으로는 생성적 화학(generative chemistry) 분야로 인공지능 적용 범위가 확장하고 여기에는 다양한 알고리즘 적용으로 컴퓨터가 화합물 구조를 이해하고 이를 토대로 새로운 구조들을 예측, 설계하고 있다.  잘 알려진 인공지능 신약개발 회사인 인실리코 메디슨, 베네볼런트AI가 생성적 화학 영역에서 대표적 주자로 꼽히고 있다.  

이어 역합성경로(retrosynthesis pathway)로 알려진 분야에서는 인공지능이 생성적 화학으로 설계한 구조들이 실제적으로 실험실에서 합성될 수 있는지에 대한 여부를 예측하고 있다.  또한 DNA 암호화 라이브러리(DEL) 부문에서는 구글과 엑스켐이 인공지능 활용으로 신규 화합물을 찾는 공동연구를 진행하고 있다.

생물의약품을 포함하는 생물학적 영역에서의 인공지능 활용은 앞서 언급한 화학적 영역처럼 연구 방법론들이 특정 분야처럼 정형화되어 있지는 않다.  아직까지는 전통적인 연구논문 검색 활동에서 유전자내발현 프로파일과 표현형과의 상관관계를 찾고 타겟 후보를 가설하는 데 있어 인공지능을 활용하고 있다.  이어 대량의 후보 물질을 초고속 스크리닝하는 활성기반 스크리닝(functional screening)에서도 인공지능이 활용되고 있다.

바이오인포메틱스(생물정보분석기술)에서는 타겟 발굴과 검증의 일환으로 시퀀싱, GWAS, SNPs, 프로테오믹스 등의 기법을 통해 유전자와 표현형과의 상관관계나 연관성을 분석, 예측하고 있다.  여기서 바이오인포메틱스가 컴퓨팅 기반이라면 질환 정보 및 신호전달경로 정보 등 다양한 데이터를 기반으로 설계되는 생체 지식그래프(biological knowledge graph)와 이에 대한 데이터마이닝도 인공지능을 통해 구현되고 있다.

신 박사는 생체 지식그래프의 데이터마이닝으로 약물 내성을 극복하기 위한 복수의 타겟을 찾는 최근 연구 사례를 소개했다.  베무라페닙(제품명 젤보라프)으로 알려진 약물은 V600E 변이 BRAF를 타겟으로 피부암의 일종인 멜라노마 환자에서 80%에 가까운 유효 반응을 보이는 반면 대장암 환자에서는 5% 정도로 반응이 매우 낮게 나타나고 있다.

연구논문, 공공 데이터 등에서 대장암과 관련한 핵심 정보들을 추출하고 이어 생체 경로 정보와 수학적 모델링을 통한 로직 정보를 추출하는 과정을 통해 동역학 분석 가능한 대장암 지식그래프가 구축됐다.  이를 토대로 진행한 분석 시뮬레이션 연구에서는 MAP 인산화효소(MAPK) 경로에서 네거티브 피드백으로 재활성화된 EGFR 유전자가 SRC로 알려진 다른 유전자를 활성화시키는 바이패스(bypass) 현상으로 대장암 환자에서 베무라페닙 약물 반응이 낮게 나타나는 것을 확인했다.  

분석 시뮬레이션을 통해 확인된 부분을 실제적으로 검증한 연구 결과에 따르면 MAPK 경로에 위치한 특정 유전자 억제제와 다른 경로의 SRC 유전자 억제제를 동시에 사용했을 때 시너지 효과로 암세포 사멸이 증가하는 것을 세포주 레벨에서 확인했다.  

신 박사는 "시스템 생물학 접근은 변화무쌍한 생물학적 시스템을 시뮬레이션 하여 약물 작용 메커니즘(MoA) 및 약물 내성을 설명할 수가 있다"며 "또한 신규 타겟뿐만 아니라 최적의 타겟 조합을 찾는 것도 가능하다"고 설명했다.
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