모든 치료제가 그렇겠지만 특히 장기간 복용이 필요한 당뇨병 치료제는 부작용에 대한 환자의 관심이 높다.

당뇨병 치료제의 경우 부작용으로 저혈당이 발생하기도 하며, 심혈관계 질환의 위험을 높인다는 보고가 있기도 했다.

이에 국내에서 제2형 당뇨병 치료제로 주목받고 있는 DPP-4 억제제 '자누비아(성분명 : 시타글립틴)'의 TECOS 연구와 국내 임상연구를 통해 심혈관계 질환과 저혈당 발생 위험에 대한 안전성을 살펴봤다.

최근 자누비아®(성분명: 시타글립틴)의 심혈관계 안전성을 평가한 TECOS 연구 결과가 미국 당뇨병 학회 학술 회의(ADA)와 학술지인 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디신(New England Journal of Medicine)을 통해 발표됐다.

TECOS 연구는 제 2형 당뇨병 표준 치료에 있어 장기간의 자누비아 투여 시의 심혈관계 안전성을 평가하기 위해 전 세계 38개국, 총 14,735명의 환자를 대상으로 진행됐다. 추적 조사 기간은 최대 값 5.7년, 중앙 값 3년으로 DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성 관련으로 현재까지 발표된 대규모 연구 중 가장 길다.

등록 대상은 심혈관계 질환을 확진 받은 50세 이상의 제 2형 당뇨병 환자들로, 이 중 당화혈색소 수치 기저 값이 6.5%에서 8.0%까지에 해당되며, 메트포르민, 피아글리타존, 설폰요소제의 단독 요법이나 2제 병용 요법 또는 인슐린 제재 단일 요법이나 인슐린 제재와 메트포르민의 병용 요법을 최소 3개월 이상 안정적으로 유지한 환자들을 대상으로 진행됐다.

1차 복합 평가 변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 최초로 발생하기까지 소요되는 시간이며, 이를 통해 위약 투여 군 대비 자누비아 투여 군의 비열등성을 평가했다. 또한 각각의 1차 복합 평가 변수의 개별 구성 요소들의 발생, 모든 원인으로 인한 사망과 함께 심부전으로 인한 입원이 발생하기까지의 시간이 주요 2차 평가 변수로 지정됐다.

TECOS 연구에서는 참여 환자 중 14,671명이 처리의향 분석 대상 군에 포함되었으며, 이 중 7,332명은 자누비아 투여 군에, 7,339명은 위약 투여 군으로 분류해 표준 치료 요법에 자누비아와 위약을 각각 추가 투여했다.

처리의향 분석 결과, 자누비아 투여 군과 위약 대조 군에서 1차 평가 변수로 정의된 심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 발생한 환자의 비율은 각각 11.4%와 11.6%인 것으로 나타났으며, 계획서 순응 분석에서는 두 군 모두에서 9.6%인 것으로 나타났다.

주요 2차 평가 변수 관련으로 심부전으로 인해 입원한 환자의 비율이 자누비아 투여 군과 위약 투여 군 모두에서 3.1%, 3.1%인 것으로 나타나, 자누비아 투여 군에서 심부전으로 인한 입원의 증가는 나타나지 않았다.

인슐린 증량 투여 대비 혈당 강하와 저혈당 발생 위험 감소 입증

국내 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 실시한 연구에서 자누비아와 인슐린 병용 요법은 인슐린 증량 투여에 비해 혈당 조절을 개선하고 저혈당 발생을 감소시키는 것으로 나타났다.

인슐린 요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 국내 제 2형 당뇨병 환자 140명을 대상으로 자누비아 병용 투여 시와 인슐린 증량 투여 시의 기저치로부터 당화혈색소 수치 변화 값을 평가한 결과, 투여 24주 후 당화혈색소 수치 감소는 각각 인슐린 증량 투여 군에서 0.22%, 자누비아 투여 군에서 0.63%로, 자누비아 투여 군에서 약 0.42% 더 감소한 것으로 나타났다.

또한 저혈당 발생은 자누비아 병용 투여 군과 인슐린 증량 투여 군에서 각각 환자 -년 당 7.0 건, 14.3 건으로 시타글립틴 투여 군에서 더 낮았으며, 일일 인슐린 투여 량은 자누비아 병용 투여 군에서 2.5 단위가 감소, 인슐린 증량 투여 군에서는 10.1 단위가 증가하는 것으로 나타났다.

또한 기저 인슐린 단독 또는 기저 인슐린에 메트포르민을 병용 투여 받고 있는 미국 내 제 2형 당뇨병 환자 658명을 대상으로 자누비아 추가 투여 시의 당화혈색소 수치 및 인슐린 투여량의 변화 등을 평가한 결과, 24주 후 당화혈색소 수치 감소는 자누비아를 추가로 투여 받은 환자들에게서 1.3%, 위약을 추가로 투여 받은 환자들에게서 0.9%로 자누비아 군에서 0.4% 더 감소한 것으로 나타났다.

24주 후 기저 인슐린의 1일 투여 용량의 기저치로부터의 증가는 각각 위약 투여군에서 23.8 IU(일일 인슐린 투여량, 기저치=36.6±21.3 units, 투여 24주 후=59.9±31.9 units), 자누비아 투여 군에서 19.0 IU(일일 인슐린 투여량, 기저치=37.3±20.8 units, 투여 24주 후=54.8±29.3 units)으로 자누비아 투여 군에서 4.7 IU 더 낮았다.

이상 반응 관련으로는 혈당 수치와 무관하게 나타나는 증상의 저혈당을 경험한 환자가 자누비아 투여 군에서는 25%(83명/329명), 위약군에서는 37%(121명/329명)으로, 자누비아 투여 군에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다.

또한 사후 분석을 통해 24주차에 오후 11시부터 오전 7시까지의 야간 시간 동안의 저혈당 발생 정도를 측정한 결과, 자누비아 추가 투여 군의 야간 저혈당 발생률은 자누비아 추가 투여 군에서 14.9%, 위약 투여 군에서 20.1%였다.

또한 24주차에 자누비아를 병용 투여 받은 환자들 중 오후 11시부터 오전 7시까지의 야간 시간 동안에 저혈당 발생 없이 7.0% 미만의 당화혈색소 값에 도달한 환자의 비율은 33.9%로 위약 투여군의 16.6%보다 높은 것으로 나타났다.

고찰 및 결론

TECOS 연구를 통해 자누비아는 심혈관계 질환 병력을 가진 제 2형 당뇨병 환자에게서 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않는 것으로 나타났으며, 이로써 심혈관계 고위험군에 해당되는 제 2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 합병증의 위험 증가에 대한 우려 없이 투여가 가능함이 확인됐다.

또한 국내에서 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 실시한 연구에서 자누비아와 인슐린 병용 요법은 저혈당 발생 위험을 낮추는 것으로 나타났다.

해당 임상연구들을 통해 환자들이 걱정하는 당뇨병 치료제의 부작용에 대한 자누비아의 안전성을 확인할 수 있었다.

당뇨병은 초기에 약물치료를 시행하면 추후 경과가 좋은 질환이다. 당뇨진단을 받았다면 되도록 빨리 치료를 시작할 필요가 있다.