“미생물 간 최적의 조합, 시너지를 낼 수 있는 '메이트(Mates)'를 찾는 것이 혁신적인 마이크로바이옴 치료제 개발의 시작이다. 바이옴에이츠는 1만개에 달하는 미생물 균주로 100테라가 넘는 미생물 빅데이터를 구축했다. 여기에 인공지능 기술을 접목, 유전자 수준에서 최적의 ‘복합균주(컨소시엄, Consortium)’를 설계할 수 있는 플랫폼 기술을 개발했다.”

약업신문(약업닷컴)이 선정하는 <바이오 라이징스타>의 네 번째 기업인 '바이옴에이츠' 김용규 대표이사는 복합균주가 새로운 치료제 영역이 구축되고 있는 마이크로바이옴분야에 혁신을 가져올 것이라며 이같이 밝혔다.

서로 긴밀히 상호작용하는 미생물 간 최적의 조합이 보다 효과적이고 안전한 마이크로바이옴 치료제 개발을 가능하게 한다는 것이다. 마치 프리미어리그 토트넘 홋스퍼 FC가 명문 구단이 되는 데 손흥민, 델리 알리, 크리스티안 에릭센, 해리 케인 공격수 조합이 큰 역할을 한 것처럼. 월드스타 BTS가 보컬, 랩, 댄스, 비주얼까지 조합이 완벽한 것처럼.

바이옴에이츠는 수많은 미생물 특성 데이터를 빅데이터화하고, 이를 인공지능 기술을 활용해 최적의 복합균주를 조합·설계하는 기술을 보유한 기업이다. 타깃하는 질환에 가장 효과적으로 작용할 수 있는 균주들을 AI 기술로 선별해 '정예부대'를 만드는 셈이다. 바이옴에이츠는 미생물 상호작용 기반 균주 맞춤형 복합균주 조합·설계 플랫폼 기술 ‘BASyMCo(Bespoke Assembly of Synthetic Microbial Consortia)’를 개발했다.

김용규 대표는 2014년 독일 막스플랑크연구소(Max-Planck-Gesellschaft)에서 박사를 마치고 박사후 연구원을 지냈다. 이후 유럽 분자생물학연구소(European Molecular Biology Laboratory)를 거쳐 2019년 CJ제일제당 연구소에 합류했다. 2022년 4월 KIST 기술출자 연구소 기업으로 바이옴에이츠를 설립, 현재 바이옴에이츠의 경영과 연구를 총괄하고 있다.

김 대표는 마이크로바이옴 관련 논문을 총 17편 발표, 국제 유명 학술지에도 다수 게재했다. 대표적으로 네이처(Nature)에 2021년 'Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria' 논문을 발표했다. 또 네이처 미생물학(Nature Microbiology)과 네이처 생태학 및 진화(Nature Ecology & Evolution) 저널에도 각각 'Metabolic cooperation and spatiotemporal niche partitioning in a kefir microbial community', 'Polarization of microbial communities between competitive and cooperative metabolism'라는 제목으로 논문을 게재했다.

약업신문은 최근 경기도 과천시 지식산업센터 바이옴에이츠 본사에서 김용규 대표를 만나 바이옴에이츠의 플랫폼 기술과 복합균주 마이크로바이옴 치료제 우수성에 대해 들었다.

바이오 라이징스타로 선정된 소감은.

바이오 라이징스타는 첫 발걸음을 내디딘 바이옴에이츠에게 큰 힘이 된다. 특히 마이크로바이옴 특집에서 선정돼 기쁘다. 효과는 뛰어난데 명확한 작용기전은 알 수 없었던 마이크로바이옴 연구개발은 어려운 퍼즐 조각을 맞춰가는 느낌이다. 바이옴에이츠는 과학적 데이터와 인공지능 기술을 기반으로 마이크로바이옴 퍼즐을 완성해가고 있다. 바이옴에이츠의 혁신 플랫폼 기술로 마이크로바이옴 분야 발전에 앞장서겠다.

복합균주 마이크로바이옴 가치는.

복합균주가 차세대 마이크로바이옴 치료제로 떠오르고 있다. 전 세계적으로 복합균주에 대한 기술 수요가 높아지는 상황이다. 미국 유명 바이오 전문 투자자이자 저널리스트인 케이트 윌리엄스(Keith Williams)는 최초 경구용 마이크로바이옴 치료제 '보우스트(Vowst)'를 뛰어넘는 차세대 치료제는 '배양 가능한 균주로 구성된 복합균주'가 될 것이라고 평가했다.

복합균주가 주목받는 이유는 단일균주와 분변이식 마이크로바이옴 치료제의 강점은 가져가면서 단점은 획기적으로 보완할 수 있기 때문이다. 단일균주와 분변이식 치료제는 이미 FDA에서 승인하며 의약품으로서 가치를 인정받았다. 실제 분변이식 치료제는 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 감염증에서 치료 성공률이 약 90%로 보고되고 있다. 여기에 크론병 61%, 궤양성 대장염 44%, 심지어 자폐증도 60%의 치료효과를 보이는 것으로 나타났다. 이는 작용기전이 불명확함에도 불구하고 치료제로서 가치가 매우 크다는 것을 의미한다. 

그러나 분변의 불명확한 품질과 안전성은 임상시험 중 사망자가 발생하는 결과를 초래했다. 또 단일균주 치료제는 분변이식보다는 명확한 작용기전을 가졌지만, 기대 이하의 유효성으로 다수의 단일균주 임상시험이 실패로 돌아갔다. 대표적으로 이벨로 바이오사이언스(Evelo Biosciences)가 임상 실패로 파산했고, 4D파마(4D Pharma)는 마이크로바이옴 파이프라인과 플랫폼 기술 관련 지식재산권을 CJ바이오사이언스에 모두 매각했다.

기존 마이크로바이옴 대비 복합균주 강점과 현실화 방안은.

사람의 장은 소장 6m, 대장 1.5m로 전체 약 7.5m에 달하는 매우 긴 형태다. 소장 상부부터 대장 말단까지 위치마다 대사물질, 산소 농도, 영양 성분, 면역 작용 등이 상이해 물리·화학적으로 구배돼 있다. 

장내 미생물들도 하나로 뭉쳐져 있는 형태가 아닌, 긴 장의 위치마다 작은 '커뮤니티(집단)'를 이루면서 분포돼 있다. 이 커뮤니티 마다도 분업화된 기능을 담당하고 있다. 이 기능의 조화가 깨지면 문제가 발생하는 것이다. 즉, 환자에게 필요한 기능을 가진 최적의 커뮤니티(복합균주)를 설계해 투여한다면 충분한 유효성 확보가 가능하고 이는 곧 임상시험 성공으로 이어질 수 있다.

장 내에는 1000종이 넘는 미생물이 분포해 있다. 이 중 5종으로 구성된 복합균주를 스크리닝한다고 했을 때, 그 경우의 수는 8조개가 넘는다. 수작업으로 스크리닝할 수 있는 범위를 넘어선다. 

이처럼 최적의 복합균주 조합을 찾기 위한 솔루션 스페이스가 가장 큰 허들로 작용하고 있다. 이 문제를 해결하기 위해 바이옴에이츠는 방대한 데이터를 신속 정확하게 분석할 수 있는 인공지능 기반의 BASyMCo 플랫폼을 개발했다.

BASyMCo 플랫폼 소개와 이를 활용한 최적 복합균주 조합 방식은.

BASyMCo는 미생물 간의 상호작용을 기반으로 특정 균주에 맞는 복합균주를 조합·설계하는 플랫폼 기술을 말한다. 크게 Bank, Lab, Solver로 구성돼 있다. 'Bank'에는 다양한 균주 자원이 안전하게 보관되고 있다. 바이옴에이츠는 전 세계에서도 손꼽힐 만큼 다양한 균주 자원을 확보했다. 균주 자원은 건강인 분변을 비롯해 토양, 과일 등에서 분리해 단일균주로 6500주, 복합균주로 4000주 정도를 확보하고 있다. 이 균주들은 141속(Genus, 屬) 493종(Species, 種)에 속하는 만큼, 바이옴에이츠의 균주 다양성은 매우 높다고 평가할 수 있다.

‘Lab’에선 미생물 간 상호작용 데이터와 관련 세부 연구 데이터 등이 구축됐다. 건강인의 분변에서 1만개 이상의 미생물을 분리하고 각 미생물의 성장과 형성하는 콜로니(Colony)를 분석, 데이터를 확보했다. 또 서로 다른 미생물 간의 대사적 연관성과 이에 따른 성장 특이성 및 형성 콜로니에 대해 메타지놈 멀티오믹스(Metagenome Multiomics) 분석도 수행해 궁극적인 빅데이터를 완성했다.

'Solver'는 실물 균주 배양 데이터와 공배양을 통한 멀티오믹스 빅데이터를 도출한 ‘Lab’의 데이터를 기반으로 실제 최적의 균주 조합 '메이트(Mates)'를 디자인한다. 먼저 기능성 단일균주를 선택하면 인공지능이 수많은 시뮬레이션을 통해 해당 단일균주의 장내 생착력, 안전성, 활성을 최대로 강화할 수 있는 최적의 미생물만을 선별해 복합균주로 조합해 준다. 특히 대다수 환자에게서 일관적인 유효성과 안전성 관련 발현 여부는 물론, 대량생산 가능 여부까지도 고려돼 설계된다.

바이옴에이츠는 인공지능 솔루션에서 가장 중요한 요소인 직면한 문제를 해결할 수 있는 적절한 데이터의 학습을 최고 목표로 BASyMCo를 개발했다. 또 이와 같은 플랫폼과 빅데이터는 아마존 웹 서비스(Amazon Web Services)의 파트너사인 메가존 클라우드(Megazone Cloud)와 협력을 통해 정확하고 신속한 고품질 데이터 분석을 가능하도록 했다.

BASyMCo 플랫폼을 사용해 설계한 복합균주와 우수성은.

BASyMCo로 설계한 복합균주는 ‘단일균주’와 ‘무작위 조합’ 및 ‘자연계 존재 복합균주'(대조균주) 대비 기능성 측면에서 우월성을 보였다. 대표적인 사례로 BASyMCo 플랫폼을 사용해 복합균주 프로바이오틱스를 설계한 결과, 해당 복합균주는 대조균주 대비 신속한 생장력과 월등히 높은 기능성 유효 대사물질 생산력이 확인됐다. 독성 또한 나타나지 않았다.

복합균주는 카플란-메이어 생존 곡선 분석(Kaplan-Meier curves Survive analysis)에서 대조균주보다 우수한 생존 기간과 안정성도 확인됐다. 이는 해당 복합균주가 대조균주 대비 주어진 자원을 보다 효율적으로 사용, 상업적 대량생산에도 더 용이하다는 뜻이다.

복합균주 내에서 기능성 균주가 생산하는 유효 대사물질의 발현량이 대조균주 대비 높은 활성을 나타내는 것도 주목할 만하다. 심지어 유효 대사물질을 생산하는 균주와 비생산 균주의 조합에서도 특정 조합에선 유효 대사물질의 생산량이 눈에 띄게 증가했다. 즉, 최적의 균주조합이 유효 대사물질 생산을 촉진하고, 이는 곧 인체 내에서도 유의미한 효능을 나타낼 수 있다는 것을 의미한다.

바이옴에이츠는 현재 BASyMCo로 설계한 복합균주 배양액을 이용해 실제 복합균주가 생산한 유효 대사물질에 대한 활성을 면역세포 실험, 항산화 실험, 장 부착능 실험을 통해 검증하고 있다. 1차 검증이 진행 중이며, 긍정적인 결과가 예상된다. 해당 복합균주는 비만과 간 질환을 적응증으로 비임상 동물모델 실험이 예정돼 있다. 동물실험에서 유효성이 입증되면 치료제와 건강기능식품으로 개발을 본격화할 계획이다.

원활한 BASyMCo 구동을 위해선 컴퓨팅 시스템과 데이터 관리도 중요해 보인다. 

인공지능 기술을 사용하는 BASyMCo 플랫폼은 효율적인 데이터 학습과 함께 많은 양의 데이터를 동시분석 할 수 있는 고성능 컴퓨팅 시스템(High Performance Computing)도 매우 중요한 요소다. 인공지능 기반 바이오텍에게 신속성과 정확성은 큰 경쟁력으로 작용하기 때문이다.

현재 바이옴에이츠가 구축한 균주 데이터는 100테라를 넘길 만큼 양이 방대하다. 그러나 바이옴에이츠에서 당장 독자적으로 BASyMCo의 아키텍처(Architecture, 컴퓨터 시스템 전체의 설계방식) 및 서버를 구축하는 데는 한계가 있다. 이에 따라 트랙 레코드가 풍부한 아마존 웹 서비스(AWS)와 협력을 통해 균주 데이터베이스와 BASyMCo 플랫폼의 HPC 아키텍처를 구축, 현재 신속한 분석과 데이터를 안전하게 저장·유지·관리하고 있다. 특히 AWS와 협력 이후 분석 시간만 놓고 보면, 기존 8개월이 걸리는 분석 소요 시간을 6주 내로 단축했다. 이는 40배가량 빨라진 속도다.

또한 미생물 간 상호작용을 정밀하게 시뮬레이션하고, 이를 이미지로서 명확하게 제시할 수 있는 시스템이 BASyMCo 플랫폼에서 필수적이다. 이를 구현하기 위해 BASyMCo는 아마존 EC2(Amazon EC2), 아마존 EFS(Amazon EFS), 아마존 S3(Amazon S3), 아마존 RDS(Amazon RDS) 등, 다양한 클라우드 서비스를 유기적으로 구성해 이용 중이다. 현재 딥러닝을 통한 데이터 예측 및 생성된 데이터를 이용한 최적의 균주 조합 추출에 아마존 세이지메이커(Amazon SageMaker)를 테스트 중이며, 자체 개발 모델에 추가 도입도 적극 검토하고 있다.

복합균주 마이크로바이옴 치료제에 제기되는 한계와 극복 방안은.

복합균주 기반 마이크로바이옴 치료제는 균주의 불명확성과 이에 따른 안전성이 보장되지 않는다는 점이 한계로 지적되고 있다. 의약품 허가에서 주성분의 메커니즘과 선발의 근거는 매우 중요하며, 특히 복합균주를 사용하는 마이크로바이옴 치료제는 균주 각각의 기능과 복합 시 기대 효과와 안전성에 대한 명확한 근거 자료가 필요하다. 그러나 이를 입증할 기술을 가진 기업은 손에 꼽을 정도로 적다.

바이옴에이츠는 BASyMCo를 통해 마이크로바이옴 균주 간의 상관관계를 유전자 수준에서 설명할 수 있다. 또한 안전성이 보장된 최적의 복합균주만을 조합, 이에 대한 상호작용과 메커니즘까지 데이터로 제시 가능하다. 바이옴에이츠는 복합균주 마이크로바이옴 치료제의 한계로 지적되는 점을 모두 극복할 수 있다.

신속한 매출 실현 전략이 있다면.

BASyMCo 플랫폼 기반의 복합균주 설계 서비스를 1차 수익 모델로 설정했다. 고객사에서 타깃하는 복합균주를 설계, 제공하는 서비스로 매출 실현에 나설 계획이다. 이 서비스 과정에서 기능성 균주와 함께 바이옴에이츠의 균주들에 대한 판매도 이어질 것으로 기대하고 있다. 특히 신약개발 라이선스 거래와 유사한 방식으로 바이옴에이츠에서 제공한 복합균주가 임상 단계에 진입하거나, 건강기능식품으로 판매되면 마일스톤 수익도 기대할 수 있다.