한국은 제약바이오 산업 후발 주자다. 그러나 벌써 36호 신약이 탄생했다. 이와 같이 비약적인 발전을 이룬 데는 제네릭의약품의 역할이 컸다. 바이오 분야에서도 제네릭과 같은 ‘바이오시밀러’가 본격 출시되기 시작했다. ‘신약 강국’으로 도약할 발판이 마련된 것이다. 약업신문은 한국의 미래 핵심 산업의 원동력이 될 바이오시밀러와 바이오베터 제품을 집중 조명한다. <편집자 주>

초대형 블록버스터 휴미라의 바이오시밀러가 미국 시장에 대거 출시되면서 본격적인 경쟁의 서막이 올랐다. 셀트리온은 휴미라를 뛰어넘는 유플라이마의 고품질을 앞세워 미국 시장을 노린다는 계획이다.

셀트리온 그룹은 최근 유플라이마를 미국 시장에 출시했다. 유플라이마는 셀트리온의 휴미라(성분명 아달리무맙) 바이오시밀러다. 휴미라는 애브비(Abbvie)가 개발한 자가면역질환 치료제로, 체내 종양괴사인자-알파(TNF-α)에 결합해 염증 신호가 전달되는 것을 차단하는 작용기전을 갖고 있다. 유플라이마도 이와 같은 작용기전을 지녔다.

휴미라는 2022년 기준 212억3700만 달러(약 27조원)의 매출을 기록했다. 이는 한 품목으로만 국내 상위 제약바이오 기업의 총 매출을 합친 것보다도 많은 수치다. 특히 휴미라는 미국 시장에서 매출 대부분을 거둬들였다. 휴미라의 미국 매출은 2022년 기준 186억1900만 달러(약 24조원) 수준이다. 셀트리온이 미국 시장에 총력을 기울이는 이유다.

한 품목이 이렇게 거대한 매출을 올리는 것은 다양한 질환의 치료제로 사용할 수 있기 때문이다. 휴미라는 류마티스 관절염, 성인 및 소아 크론병, 궤양성 대장염, 건선 등 총 8개 질환에 사용할 수 있다. 유플라이마도 이에 대한 적응증을 모두 허가받았다.

셀트리온 관계자는 “유플라이마는 임상연구에서 우수한 안전성과 유효성이 입증되며, 고품질 바이오시밀러임이 증명됐다”면서 “유플라이마가 가진 고품질과 차별성은 치열한 미국시장에서도 경쟁력으로 작용할 것”이라고 강조했다.

실제 유플라이마는 이미 유럽 시장에서 우수한 유효성과 안전성으로 호평받고 있다. 휴미라가 가진 단점을 대폭 개선했기 때문이다. 유플라이마는 저농도 대비 약물 투여량을 절반으로 줄인 고농도(100mg/mL) 제형으로 통증을 유발할 수 있는 시트르산염(Citrate)을 제거한 것이 특징이다.  

또한 유플라이마는 오리지널 대비 2배 이상 긴 유효기간으로 상온에서 최대 30일 동안 안정성을 유지할 수 있고, 라텍스 제거로 알레르기 발생 위험을 방지해 환자 편의성과 안전성을 모두 갖췄다. 아울러 오토인젝터(Auto-injector) 와 프리필드시린지(Pre-filled syringe) 두 가지 타입으로 출시, 시장 경쟁력을 더 높였다.

셀트리온은 유플라이마의 고품질을 데이터로 증명했다. 셀트리온은 영국 류마티스 학회(British Society for Rheumatology) 학술지 ‘류마톨로지(Rheumatology)’에 '휴미라에서 유플라이마로 전환 시 유효성과 안전성에 대한 연구(Efficacy and safety of switching from reference adalimumab to CT-P17 (100 mg/ml): 52-week randomized, double-blind study in rheumatoid arthritis)'라는 제목으로 임상연구 결과를 발표했다.

셀트리온은 휴미라와 유플라이마의 동등성(유효성, 약동학, 면역원성, 안전성)을 확인하기 위해 52주간 류마티스 관절염 환자를 대상으로 글로벌 임상 3상을 했다. 먼저 648명을 무작위 배정을 통해 1:1로 △유플라이마 투약군(324명, CT-P17)과 △휴미라 투약군(324명, Reference adalimumab)으로 나눠 24주간 투여했다(Treatment period 1).

이 중 중도탈락자 40명을 제외한 후, △유플라이마 투약군(303명, Continued CT-P17) △휴미라 투약군(153명, Continued Reference adalimumab) △유플라이마 전환군(152명, Switched to CT-P17)으로 나눠 52주까지 투여했다(Treatment period 2). Treatment period 2(치료기간 2)에서 휴미라 투약군과 유플라이마 전환군은 Treatment period 1(치료기간 1)의 휴미라 투약군에서 중도탈락을 제외하고 무작위 1:1로 배정됐다.

그 결과, 52주차에서 'ACR(American College of Rheumatology) 20% 반응률'이 유플라이마 투약군 80.5%, 휴미라 투약군 77.8%, 유플라이마 전환군 82.2%로 나타났다. ACR 반응률은 관절염의 활성도를 나타내는 다양한 요인들이 개선됐다는 의미로, ACR 20은 관절염이 최소한 20% 개선됐다는 뜻이다. 

'ACR 반응률 50%'는 유플라이마 투약군 66.3%, 휴미라 투약군 62.1%, 유플라이마 전환군 66.4%였다. 'ACR 반응률 70%'는 유플라이마 투약군 44.6%, 휴미라 투약군 49.0%, 유플라이마 전환군 47.4%로 확인됐다. 즉, 휴미라와 유플라이마, 유플라이마 전환 시에도 모두 동등한 수준의 효과가 입증된 것이다.

특히 안전성 결과에서도 휴미라와 유플라이마 간 특이적인 차이가 나타나지 않았다. 사망과 관련된 TEAE(투여후이상사례)는 전체군에서 단 한 건도 없었다. 임상시험 기간 동안 TEAE, TESAE(투여후중대한이상사례), 투여 중단으로 이어지는 사례 등은 모두 유사한 수준이었다. 

대부분 TEAE는 강도가 1~2등급이었으며, TEAE 발생은 유플라이마 투여군 39.9%, 휴미라 투여군 45.4%, 유플라이마 전환군 48.0%로 비슷했다. TESAE도 각각 3.3%, 6.6%, 7.9%로 큰 차이는 확인되지 않았다. 특히 교체 투약 후 항체 생성에 따른 면역원성 증가도 세 군 사이에서 유의미한 차이가 없어, 휴미라와 유플라이마의 동등성이 증명됐다.

또한 TNF-α 억제 저해 요인인 항약물항체(Anti-Drug Antibodies)와 중화항체(Neutralizing Antibodies) 발생률도 세 군에서 유사한 수치를 보였다. 26주 기준 항약물항체 양성 비율은 각각 24.4%, 28.9%, 34.2%였고, 중화항체 양성은 각각 23.4%, 27.6%, 30.9% 비율로 확인됐다.

이 임상연구에 참여한 캘리포니아 대학교 로스앤젤레스(UCLA) 의과대학 다니엘 E 퍼스트(Daniel E Furst) 류머티스내과 교수는 “1년간 유플라이마와 휴미라의 동등성을 연구한 결과에서 효능, 약동학, 안전성, 면역원성 등이 모두 동일한 수준으로 나타났다”면서 “특히 휴미라에서 유플라이마로 전환해도 이 결과는 같았다”고 전했다.

한편 셀트리온은 미국과 유럽에서 유플라이마와 휴미라의 상호교환성(Interchangeability) 확보를 위한 글로벌 임상 3상을 진행하고 있다. 

셀트리온은 2024년 하반기까지 임상 3상과 상호교환 처방을 위한 준비를 마칠 계획이다. 상호교환성을 획득한 바이오시밀러는 약국에서 오리지널 의약품을 대체(pharmacy-level substitution)할 수 있다. 이는 곧 사용량과 매출 증가를 가져온다.