[의약정보]이노파마스크린 '독보적 플랫폼'…PPI 타깃 신약 개발
단백질 간 상호작용 시스템 표적해 미충족 의료 수요 높은 치료제 개발
입력 2022.06.22 06:00 수정 2022.09.13 18:05
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'이노파마스크린 소개'

중증 천식, 파킨슨병 등은 현재까지 명확한 치료제가 없어, 질환 완화 및 지연 치료만 이뤄지는 상황이다. 이 때문에 치료제 개발에 성공하면, 미충족 의료수요가 큰 글로벌 시장의 주력이 될 것으로 전망되고 있다. 그러나 근본적 치료제 개발에 글로벌 빅파마들도 고배를 마시고 있어, 향후 어떤 기업에서 성과를 낼지 관심이 쏠리고 있다.

이러한 미개척 신약개발 분야에 이노파마스크린이 독자적인 플랫폼 기술을 활용해 신약개발에 도전을 지속하고 있다. 현재 중증천식 치료제는 2022년 이내에 국내 임상 2a상 진입을 앞두고 있고, 다른 적응증인 파킨슨병에 대한 PoC 데이터도 확보 및 보강 중이다. 파킨슨병을 적응증으로 하는 임상 2a상도 올해 진입을 계획하고 있어, 이노파마스크린 행보에 기대감이 커지고 있다.

이노파마스크린은 'AI 기반의 저분자 및 항체 약물 발굴 알고리즘'과 '단백질 상호작용 분석 시스템'인 PPIExplorer을 접목한 독자적인 'AI-Proteomics 통합 신약개발 시스템'을 확립해, PPI (Protein-Protein Interaction, 단백질-단백질 간의 상호작용)를 조절할 수 있는 PPI inhibitor 또는 enhancer(Molecular Glue)와 같은 조절제(Modulator)를 개발하고 있다. 

또한 독창적이고 효율적인 플랫폼 기술을 바탕으로, 다양한 질병의 원인으로 작용하는 PPI를 정확하게 표적하는 Modulator 개발과 새로운 기전의 신약후보 물질 신속 발굴을 통해 의학적 미충족 수요가 높은 질병 치료제 개발을 목표로 하고 있다.

이를 통해 이노파마스크린은 새로운 기전의 first-in-class 약물 개발 수행과 개발된 파이프라인의 PoC 완료 및 임상 초기 단계에서 기술이전 등, 글로벌 빅파마와 플랫폼 기술 투자 및 파이프라인 공동개발을 추진한다는 계획이다.

특히 플랫폼 기술을 이용해 발굴한 IPS 화합물 중 하나인 IPS-07004는 중증 천식 및 파킨슨병을 적응증으로 새로운 기전의 first-in-class 약물로, 기존 치료에 불응하는 환자들에 대한 1st line 또는 2nd line 치료제가 될 것으로 기대되고 있다.
 
'이노파마스크린 신약개발 플랫폼 기술'
 

▲이노파마스크린 플랫폼 기술

이노파마스크린은 저분자 및 항체 약물의 스크리닝과 검증을 위해, IPS-PPIExplorer 시스템과 IPS-AI Virtual Drug Design 기술(ProGluTM 등)을 연계하는 플랫폼 기술을 활용해 PPI를 저해하거나 안정화시키는 modulator 개발 연구를 진행 중이다. 

이노파마스크린은 자사에서는 독자적인 알고리즘을 이용해 신규 약물의 de novo design을 수행하고, 항체 구조 개선을 위한 분자 진화를 in silico 상에서 구현하고 있으며, 또 AI 기반 가상 시뮬레이션과 PPIExplorer 기반 검증기술을 연계해 신약후보물질 발굴 및 약물 적응증 탐색에 탁월한 통합 신약개발 플랫폼 기술을 구축했다고 전했다.
 
'① IPS-Linker 기반의 IPS-Chip'

이노파마스크린에 따르면 IPS-Chip은 단백질 칩의 일종으로 단백질체 기능에 대한 기초연구, 단백질의 정량분석, 신약 후보물질 스크리닝 등에 활용될 수 있어 응용 범위가 넓은 기술이다. 효율적인 IPS-Chip을 개발하기 위해서 고형 기판에 Capture 단백질의 활성구조와 활성 부위의 올바른 방향성을 유지할 수 있는 고정화 기술이 필수적이다. 그러나 현재까지 알려진 고정화 기법의 대부분은 고정된 단백질의 올바른 방향성과 활성을 유지하는데 한계가 있었다. 이를 해결하기 위해 단일박막 코팅(SAM: Self Assembled Monolayer)을 형성하는 새로운 분자 Linker(IPS-Linker)를 개발해, 기존 단백질 칩이 구현하지 못했던 표적 단백질의 특성에 따른 방향성(규칙적인 정렬)을 제어함으로써 민감도를 향상시키고 비특이적 신호를 감소시킴으로써, 문제를 해결했다.
 

'② IPS-PPI Explorer·IPS-FPPA/RPPA'


또한 IPS의 단백질 칩을 활용한 PPI Assay System을 이용해 다양한 Biology에 적용해 PPI 정도를 분석하거나, 해당 PPI 기능으로 인한 결과물을 분석할 수 있다. 따라서 신규 신약 후보물질 도출, 작용기전 규명 및 진단 등 다양한 용도로 응용할 수 있어 사업 확장성이 높은 플랫폼 기술로 평가된다.
 

'③ AI 기반 가상 신약 디자인 기술'
 
아울러 이노파마스크린의 TPD 발굴 플랫폼 기술인 ProGluTM를 이용해 해당 표적 단백질의 기능과 생물학적 현상에 기반해 다층의 단계로 이루어진 독자적인 알고리즘을 개발하고 있다.

단백질-단백질 간의 상호작용 접점(Pharmacophore)에 대한 모델링, 약물구조의 in silico 분자진화(Genetic evolution), 분자 간의 Docking simulation 등의 알고리즘을 통해 논리적으로 구현하고 있다. 이로부터 도출된 후보물질에 대해서 high throughput IPS proteomics 플랫폼을 이용한 IPS-chip assay 방법과 연계하는 통합 스크리닝 기술을 완성했다.
 
'파이프라인 연구 개발 현황'
 

▲이노파마스린 파이프라인 개발 현황
 
'인플라마좀(inflammasome) 경로 표적 파이프라인'

이노파마스크린은 인플라마좀 경로를 표적하는 파이프라인을 구축 및 개발하고 있다. 이노파마스크린에 따르면 NLRP3 인플라마좀은 내재적 면역 체계의 수용체 및 센서 역할을 하며 기전의 최종 단계에서 염증성 사이토카인의 활성화를 유도한다. 최근 연구들에 의해 NLRP3 인플라마좀이 활성화되는 분자 기전이 밝혀졌으며, 이들은 면역 및 다양한 염증 관련 질환들과 관련된 것으로 보고됐다.
 

▲IPS-07004 인플라마좀 경로 표적 파이프라인

IPS-07004는 NLRP3 인플라마좀 활성화에 기인한 다양한 면역 염증성 질환 치료제로 개발이 가능할 것으로 기대되며, 중증 천식에 대한 비임상 효능 연구와 확보된 약물의 물성 연구(제형 및 약물의 안정성 데이터), 임상에서의 효능이 입증된다면 이를 기반으로 인플라마좀 활성화에 직접 연관된 다양한 염증성 질환들(암, 파킨슨병, 알츠하이머, 루게릭병, 포도막염, 아토피, 천식, IBD 등)에 대한 개발을 용이하고 신속하게 확장할 수 있을 것으로 보인다.
 
'IPS-07004, 유도체·중증천식 치료제'


▲IPS-07004 비임상시험 결과 데이터
 
또한 IPS-07004는 NLRP3 인플라마좀 경로의 활성을 저해하고 궁극적으로 염증반응을 유발하는 사이토카인(IL-1β, IFN-γ)의 생성을 억제해 염증을 완화시킨다. 혈액 내의 호중구(neutrophil), 호산구(eosinophil)의 항상성(homeostasis)을 회복시킴으로써, 중증 천식에 대한 기존 약물과는 다른 기전으로 개발되고 있는 first-in-class 신약이다. 현재 비임상 완료 후 국내 임상 2a를 신청하고 있으며, 물질특허 확보 및 효능 향상을 위한 유도체 개발을 진행하고 있다.
 
'IPS-07004, 유도체·파킨슨병 치료제'


▲IPS-07004 비임상시험 결과 데이터
 
특히 IPS-07004의 작용기전을 확인한 결과, 약물 처리군은 대조군(MPTP group)에 비해 운동능력(pole test) 향상, 흑질 내 염증성 사이토카인(IL-1β) 발현 세포 감소, 선조체(Striatum) 내의 신경세포에 의한 Tyrosine Hydroxylase(TH)의 발현 증가 등의 증상 완화와 염증반응 억제가 관찰됐다. 이에 따라 파킨슨병의 증상완화 뿐만 아니라 신경세포의 사멸을 막는 근본적인 치료효과를 기대할 수 있으며, 장기간 사용으로 인한 내성과 재발률도 낮출 것으로 기대된다.
 
'IPS-06060, TPD molecular Glue'


▲IPS-06060 작용기전
 
아울러 IPS-06060(KRAS-degrader)는 mutant KRAS와 E3 ligase의 접착을 유도하는 Molecular Glue며, proteosome을 통해 mutant KRAS 제거를 유도하고 최종적으로 암세포의 성장과 분화를 저해해 항암효과를 나타내는 신약으로 개발 중이다. Molecular dynamics simulation 기술을 응용해, de novo design된 유효 물질 M1과 M2의 PPI enhancer로서의 역할에 의해 E3 ligase-POI 간의 결합을 안정화시키는 것을 확인했고, in vitro 및 in vivo 효능 평가를 진행 중이다.
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