[의약정보]넥셀 '인간유도만능줄기세포' 치료제, 새 지평 여나
주력 파이프라인 'NP-011' 호주서 임상 1상 돌입…심근경색·NASH 등 미충족 의료 수요 타깃
입력 2022.06.07 06:00 수정 2022.09.13 18:06
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'넥셀 소개'

질환의 완화를 넘어 근본적 치료까지 가능하게 하는 첨단재생의료가 첨단재생바이오약법 시행을 계기로 활성화되고 있다. 특히 줄기세포 기반 치료제 개발 기업의 약진이 눈에 띄는데, 지난 줄기세포 논문 조작 사건으로 관련 기술까지 침체된 것에 비하면 최근 성장은 놀라운 성과다. 더욱이 관련 기업들이 검증된 연구결과 발표와 개발 물질들이 임상 단계에 진입하며, 향후 성과에 이목이 쏠리고 있다.
 
넥셀은 고도의 인간 유도만능줄기세포(hiPSC) 기술을 기반으로 유도만능줄기세포 제품의 상용화 및 관련 신약 연구개발을 통해 다각적인 사업을 진행하는 생명공학 기업이다. 현재 hiPSC 유래 체세포 제품의 상용화에 성공해 매출이 발생하고 있으며, 신약 개발을 위한 심근독성평가 시험법 개발 및 서비스도 제공하고 있다.

특히 비알콜성지방간염(NASH), 심근경색(MI), 궤양성대장염(UC), 폐섬유증(IPF) 등 미충족 의료수요가 큰 질환의 신약을 개발 중으로 더 주목받고 있다. 또한 이번달 내 NP-011의 MI 적응증으로 하는 호주 임상 1상도 개시될 예정이다. 이를 바탕으로 넥셀은 NH투자증권을 상장주관사로 올 하반기 기술특례상장을 통한 코스닥 시장 진입을 계획하고 있다.
 
'hiPSC 유래 체세포 제품 판매와 신약 독성평가 서비스 등 원활한 수익 창출 중'

넥셀은 현재 인간 유도만능줄기세포 유래 체세포 제품을 개발 및 판매하고 있다. 넥셀의 Cardiosight-S(심근세포), Neurosight-S(신경세포), Hepatosight-S(간세포) 3종은 상업 제품화가 완료돼 판매 중이다.

특히 Cardiosight-S는 Pfizer, Bayer, GSK 등 국외 대형제약사와 연구기관들을 상대로 지속적인 매출이 일어나고 있다. 또한 미국 소재 조인트벤처인 Celogics를 통해 해외 제품 판매처를 확대하고 있고, 유도만능줄기세포치료제 발굴 및 향후 세포제품 및 세포치료제 CDMO 사업 진입을 준비하고 있다.

아울러 넥셀은 인간 유도만능줄기세포 기반 신약 독성평가 시험법 개발 및 시험서비스도 제공하고 있다. 현재 Cardiosight-S를 이용한 심근독성 평가 시험법을 자체적으로 개발해 시험서비스를 제공 중이다.

최근 ICH 국제 신약개발지침 중 심근독성 평가법(S7B)이 인간 유도만능줄기세포 유래 심근세포 사용법을 을 주요 시험법으로 추가하도록 새롭게 개정되고 있다. 넥셀은 국내에서 유일하게 시험법 개정에 참여하고 있다.

올 하반기 ICH 가이드라인 개정 및 공표가 예상됨에 따라 넥셀은 시험서비스 사업 확장을 준비하고 있다. 이와 더불어 심근 외 다른 인간 유도만능줄기세포 유래 체세포를 활용한 독성평가시험 서비스와 오가노이드 기반 약물 독성 평가 플랫폼으로 확대도 진행 중이다.
 
'hiPSC 유래 단백질 및 펩타이드 신약 개발'
 

▲NP-011, NPT-0025의 개발 타임라인.

넥셀은 인간 유도만능줄기세포 유래 분비물질에서 도출된 재조합단백질 'NP-011'와 펩타이드 'NPT-0025'를 주요 신약후보물질로 보유하고 있다. NP-011은 비알콜성지방간염(NASH), 심근경색(MI), 궤양성대장염(UC)을 타깃으로 개발 중이다.

NP-011의 MI 파이프라인은 현재 호주 임상 1상에 진입해, 독일 소재 글로벌 제약사와 임상데이터 Follow-up이 예정돼 있다. 또한 NP-011의 NASH 파이프라인은 올 하반기 국내 임상 1상을 개시할 예정이며, UC 파이프라인은 MI와 NASH 임상 데이터를 기반으로 임상 단계 진입을 목표로 하고 있다.

NPT-0025는 특발성 폐섬유증(IPF) 및 녹내장(Glaucoma)을 적응증으로 연구개발 중이다.
 
'넥셀의 hiPSC​ 기반 신약후보물질 NP-011'
 

▲NP-011 도출 과정.

넥셀에 따르면 NP-011은 human-induced Pluripotent Stem Cell derived Hepatocyte(인간 유도만능줄기세포 유래 간세포)에서 얻어낸 MFG-E8 단백질을 재조합해 만들어졌다. 핵심 작용기전은 NP-011과 Integrin(인테그린)간의 결합이며, 현재 IV(정맥투여) 제형으로 개발 중이다. 현재까지 진행된 GLP 독성평가에서 유의미한 독성이 없는 것으로 판명됐으며, 이에 안전성 측면에서 훌륭한 profile을 가진 것으로 평가되고 있다.
 
넥셀은 NP-011 개발 과정에 대해 “자사의 핵심 기술인 iPSC-유래 체세포 분화기술을 응용해 iPSC 유래 간세포를 만든 뒤, 손상된 쥐의 간에 주입시켜 세포치료제로서 효과를 보고자 했다”라며 “쥐의 간 손상이 회복된 것이 관찰됐으나, 간에 생착된 iPSC 유래 간세포는 거의 발견할 수 없었다. 이를 통해 iPSC 유래 간세포가 치료 효과를 주는 것이 아닌, iPSC 유래 간세포가 분비하는 모종의 물질이 치료 효과를 주는 것을 확인했다”고 설명했다.

이어 “screening을 통해 간 섬유화 치료 효능을 보이는 단백질 'MFG-E8'을 찾아냈고, MFG-E8에서 핵심적인 치료능을 보이는 부위를 선별해 단백질 재조합을 해, 최종적으로 신약후보물질 NP-011을 개발했다”고 강조했다.
 
'MGF-E8 대비 NP-011 효능 우수성 확인'
 

▲MGF-E8과 NP-011 비교 평가 데이터.

또한 넥셀은 MFG-E8의 재조합단백질인 'NP-011'이 MFG-E8 대비 뛰어난 섬유증 치료 효능과 핵심 치료기전 상 향상된 기능을 확인했다고 설명했다. 

넥셀에 따르면 TAA-유도 간섬유증 Mouse Model에서 NP-011을 단회 투여했을 때, MFG-E8 대비 Collagen(콜라겐) 감소가 증가한 것으로 나타났다. Integrin에 대한 NP-011의 Kd(dissociation constant)는 2.0nM인 반면 MFG-E8의 Kd는 25.4로, NP-011의 Integrin 결합능이 더 높은 것도 확인됐다.

특히 NP-011의 작용기전은 Integrin과의 결합이 핵심으로, 넥셀에서 진행된 연구에서 NP-011이 Integrin과 강하게 결합하는 것이 입증됐다. 현재 이와 같은 현상이 섬유증 관해로 어떻게 이어지는지에 대한 심층 연구를 진행 중이다.

Integrin은 세포 외부의 ECM 혹은 타 세포와 상호작용하며 cell 부착(adhesion)과 cell cycle regulation에 관여하는 수용체다. 최근 Integrin에 특정 substrate(기질)이 결합하게 되면서 나타나는 여러 signaling pathway(정보 전달 경로) 중 Fibrosis와의 연관성이 주목받고 있다.

'동물실험에서 간 섬유증·NASH·STEMI 유효성·안전성 확인'
 

▲NASH 효능 결과 데이터.

넥셀은 NP-011의 비임상 연구에서 각 목표 적응증에 대한 우수한 유효성이 확인됐다고 밝혔다. 

넥셀에 따르면 NP-011의 간섬유화 치료 효능을 평가하기 위해, Mouse에 TAA로 간섬유증을 유도시킨 뒤 복강 내 주사로 주 3회, 총 4주 투여를 시행했다. 그 결과, Sirius red로 염색된 붉은색 Collagen이 현저하게 줄어드는 것으로 나타나, 간섬유화에 효능이 확인됐다.

아울러 Mouse STAM model(비알콜성지방간염 및 간섬유증 재현 모델)에서 주 2회 또는 5일간 정맥투여를 시행했을 때, 대조군 대비 유의미한 Collagen 감소가 관찰됐고, 영장류에 자연발생 NASH-Fibrosis F2 Stage를 유도해 53일간 주 2회 NP-011을 투여했을 때, 지방간 감소, NAS score 상 병증 완화, 섬유증 단계 완화 효능이 나타났다.
 

▲STEMI 효능 결과 데이터.

또한 STEMI에 대한 효능도 확인됐다. STEMI 이후 혈류재개라는 상황을 모사한 모델(Rat LAD-ligation reperfusion model)에서 NP-011를 심장 내 주사했다. 그 결과, 대조군(MI+PBS군)의 Trichrome stain돼 있는 세포 괴사 부위 대비, NP-011 투여군(MI+NP-011)의 세포 괴사 부위가 현저히 적은 것으로 나타났다.

특히 NP-011 투여군의 EF(ejection fraction), FS(Fractional Shortening) 값이 대조군(그래프 상 AMI 및 PBS) 대비, 유의미하게 증가한 것이 관찰됐고, 이를 통해 NP-011은 심근조직 괴사를 예방함으로써 심장기능을 보전하는 것이 확인됐다.
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